Македонская армия шла в следующем порядке: впереди — отряд из тяжело вооруженных всадников и легко вооруженных пехотинцев; за авангардом в центре — двойная фаланга гоплитов, на ее флангах — конница; за ее главными силами следовал обоз. Правым крылом командовал сам Александр, левым — один из его военачальников — Парменион. Александр приказал македонской армии строиться для боя. Парменион хотел предостеречь царя от такого решения, указывая на неблагоприятные условия местности — необходимо было преодолеть крутой берег реки под огнем противника. Опасения Пармениона оказались ненапрасными.
На первом этапе боя персы отбили попытку переправы македонского отряда, поражая его с высокого правого берега стрелами и дротиками. Тем самым был почти полностью уничтожен авангард македонской армии.
Второй этап боя принес некоторую победу македонцам. Видя неудачу своего авангарда, Александр лично повел правое крыло своего войска в реку. Предводитель с македонскими всадниками бросился в поток и атаковал то место берега, где был сосредоточен неприятель и находились его военачальники. Другая часть его войска теснила остальные персидские отряды. Персы, вооруженные легкими метательными копьями и кривыми мечами, пытались сбросить в реку взбирающегося на крутой берег противника. Македонцы "же хотели отбросить неприятеля дальше от берега. Наконец это им удалось. Александр находился в самом пылу сражения, копье его сломалось. Димарат Коринфский передал царю свое собственное копье в тот момент, когда Митридат, зять Дария, налетел на него во главе своих всадников. Александр, метнув копье ему в лицо, поверг его наземь. Это увидел брат убитого, Рисак. С размаху ударил он мечом в голову царя и раздробил ему шлем, но Александр вонзил меч в грудь противника. Таков был один из жестоких эпизодов этой безжалостной кровавой битвы.
После успеха правого крыла дрогнул центр персидской линии, за ним — всадники правого фланга. Греческие наемники не поддержали первую линию, что позволило македонцам разбить персидское войско по частям. Персидские конные и пешие лучники бросились бежать. Александр недалеко преследовал бегущих, потому что неприятельская пехота все еще стояла на высотах. Он повел на них свою фалангу и приказал коннице атаковать персов со всех сторон. После короткого, но отчаянного боя они также были изрублены.
На третьем этапе боя Александр приказал атаковать греческих наемников фалангой с фронта, а коннице — с флангов и тыла. Из 20 тысяч наемников только 2 тысячи были взяты в плен, остальных уничтожили. Пленных греков объявили изменниками, заковали и отправили в Македонию на каторжные работы.
