Перуджино быстро становится известным. В 1481–1482 годах он пишет в Сикстинской капелле фреску «Передача ключей апостолу Петру». На первом плане он выстраивает главных действующих лиц, распределяя промежутки между ними таким образом, чтобы фигуры не мешали друг другу. Историческое событие, в данном случае выступающее и как основополагающее положение католической церкви, должно отличаться ясностью.
Перспективы легких портиков, ряды стройных пилястров уводят глаз в глубину идеальных пространств, где дышится так героически свободно и так отдохновенно-радостно. Коленопреклоненные Марии склоняют тонко очерченный лик перед ангелом Благовещения или перед младенцем Рождества в уединении и просторе золотящихся вечерним светом перистилей. Сквозь арки открываются виды умбрийской долины, с дымными горами на горизонте, с одинокими перистыми деревцами, вычерчивающими свой узор в прозрачности неба. И это небо, эта безмерность воздушных пространств присутствует всюду: зыблется в нежной светотени портиков, разливается в мечтательности пейзажей, овевает фигуры, лишая их какой бы то ни было тяжести материального бытия.
Как рассказывает Н.Е. Элиасберг: «В этот период он много разъезжает, работает в разных городах. Слава его растет. Он – непременный член ответственных комиссий: в 1491 году Перуджино – в жюри конкурсной комиссии по рассмотрению проектов украшения фасада флорентийского собора, а позднее – в комиссии, которой предложат указать место для установки мраморного "Давида" Микеланджело (это, как известно, приведет к тяжелой ссоре между Перуджино и Микеланджело). Насколько высоко чтили Перуджино, свидетельствует и такой факт. На протяжении сорока четырех лет оставались незаконченными после смерти Фра Беато Анжелико его фрески в Орвьето, и власти города не могли найти художника, которого они считали бы достойным закончить их. Выбор пал наконец на Перуджино. Запросил он баснословно высокую цену и получил аванс, но работу не начал. Это произошло в 1490 году. На протяжении нескольких лет власти Орвьето пытались добиться выполнения договора, но все было безрезультатно – Перуджино к работе так и не приступил. По-видимому, если верить свидетельствам Вазари, Перуджино всячески старался разбогатеть, не пренебрегая при этом никакими средствами».
Лучшие произведения Перуджино относятся к 1493–1500 годам. Перуджино создает новый стиль религиозной живописи, успех которого был довольно продолжительным.
