В 1472 году Леонардо вступил в гильдию художников, а в 1481 году получил от монахов монастыря Сан-Донато-а-Скопето заказ на картину «Поклонение волхвов», ныне находящуюся в галерее Уффици. Эта восхитительная картина, несомненный шедевр великого мастера, осталась незаконченной. Она несет на себе печать недюжинного таланта художника, полностью раскрывшегося в его более поздних творениях.
В 1482 году Леонардо был принят ко двору миланского герцога Лодовико Сфорца, где прожил шестнадцать лет. Герцог считал себя покровителем искусств и тратил на живописцев и ваятелей огромные суммы. Именно в эти годы в атмосфере придворной жизни творческий гений Леонардо раскрылся в полную силу и буквально расцвел. В 1484—1485 годах, когда в городе свирепствовала эпидемия чумы, он заинтересовался вопросами градостроительства Интерес этот возобновился у него и позднее, когда Леонардо перебрался на жительство во Францию Примерно в это же время он познакомился с блистательным зодчим Браманте, чьи творения подвигли Леонардо на создание рисунков и чертежей церквей и жилых зданий В 1490 году Леонардо пригласили консультировать работы по восстановлению собора в Павии.
В 1483 году Леонардо и его тогдашний ученик Амб-роджо де Предис получили заказ на ныне знаменитую картину «Мадонна в гроте». Заказ поступил от так называемого Братства непорочного зачатия, которому первоначально требовалась только одна картина. Ее предполагали поместить в центр триптиха миланской часовни Сан-Франческо-Гранде. Однако вместо первого варианта картины, ныне выставленной в Лувре, предпочтение было отдано второму, который был написан в 1503 году. Этот второй вариант находится в Лондоне, в Национальной галерее.
В 1495 году Леонардо приступил к работе над своей знаменитой фреской «Тайная вечеря», которая вскоре стала портиться по причине экспериментов ее автора с красками. В 1999 году «Тайная вечеря» была отреставрирована и приобрела облик, близкий к первоначальному.
После крушения власти герцога Сфорца Леонардо был вынужден покинуть Милан и недолгое время проживал в Мантуе и Венеции, прежде чем в 1500 году вернуться во Флоренцию. Здесь он занялся изысканиями в области математики, а также анатомическими исследованиями в лазарете Санта-Мария-Нуова. В 1502 году Леонардо поступил на службу к Чезаре Борджиа в качестве военного инженера. В это же время состоялось его знакомство с прославленным итальянским автором и политиком Никколо Макиавелли. Приблизительно в 1503 году художник приступил к работе над самым своим знаменитым творением, «Моной Лизой», которая находится в Лувре.
