По активности и страстности своей натуры Иероним не остается от них в стороне. Он покидает Халкиду и едет сначала в Антиохию, где принимает сан пресвитера, а затем в Константинополь. Там он общается с Григорием Назианзином (Богословом) и Григорием Нисским, переводит «Хронику» Евсевия с греческого на латинский, снабжая ее своими дополнениями, а после второго Вселенского собора отправляется в Рим по делам церкви. В Риме его приближает к себе папа Дамас, который, зная эрудицию Иеронима, обращается к нему за консультациями по поводу толкования различных мест Священного Писания.
Именно папа Дамас поручает Иерониму сверить с греческим оригиналом бывший тогда в ходу латинский текст Нового Завета. Для Иеронима это было поводом сделать новый перевод. Так появилась на свет новая латинская Библия, получившая название «Вульгаты». Впоследствии «Вульгата», официально принятая для обучения в школах и в церкви, много веков служила католической церкви. Современные ученые не считают безупречной слишком свободную интерпретацию Библии Иеронимом и его филологические позиции, однако они воздают должное его усилиям.
Тогда же Иероним начал работу по сверке и переводу Ветхого Завета, которая продолжалась до 405 г. Наряду с этими трудами Иероним занимается в Риме также переводами из Оригена и Дидима, пишет разные сочинения на богословские темы. Помимо всего он руководит кружком знатных и образованных женщин, занимаясь с ними изучением и толкованием Библии. Этим своим сподвижницам Иероним адресовал целый ряд трактатов в виде писем, из которых наиболее значительно письмо к Евстохии о сохранении девства. Оно сильно критическим изображением различных слоев римского общества, в том числе и духовенства. Письмо к Евстохии находили богохульным и считали, что Иероним дал в руки врагов христианства оружие против него. Пафос всеобщего обличения, пронизывающий это письмо, вызвал вражду к его автору.
Лишившись со смертью Дамаса высокого покровительства, Иероним в 384 г. был вынужден покинуть Рим. Он отправляется на Восток. Вместе со своими римскими сподвижницами он посещает Палестину, Египет, а с 387 г. окончательно поселяется в Вифлееме. Здесь он опять обращается к изучению еврейского языка, к переводам и толкованию Библии, к богословским сочинениям, ведет обширную переписку. Около 393 г. Иеронимом была написана книга, не потерявшая своей ценности до настоящего времени, — это сочинение «О знаменитых мужах», представляющее собой хронологически расположенный каталог христианских писателей, заканчивающийся биографией и перечислением работ самого Иеронима. Живя в Вифлееме, Иероним принимает активное участие в богословских спорах, которые велись тогда вокруг учения Оригена, щедро расходуя на них свое красноречие и темперамент.
