В средний период (с 1891 по 1915 годы) клинико-психопатологическое и нозологическое мышление Э. Крепелина достигло очень высокого уровня систематичности и обобщения. В этот период он значительно расширил и обогатил свой клинический опыт. Это имело важные последствия, как научные, так и практические (клинические). Именно тогда Э. Крепелин впервые сознательно замахнулся на создание полной и всеобъемлющей системы нозологической классификации психических заболеваний, построенной на прочной эмпирической научной базе. Тогда же Э. Крепелин завершил формулирование концепции существования «естественных субъектов болезней» (то есть существования нейробиологических основ психических заболеваний, потенциально доступных в будущем для научного изучения и для создания новой классификации психических заболеваний уже на их основе) и существования и правомерности эмпирического выделения «естественных типов болезней» на основе различий в их клинической симптоматике, феноменологии, типичном характере течения, типичном прогнозе и исходе.
Тогда же Э. Крепелин также впервые постулировал, что выделение им «естественных типов болезней», несмотря на сугубо эмпирический, клинико-психопатологический принцип, положенный в основу этого выделения, неким, хотя и довольно грубым и поверхностным, образом (не учитывающим очевидную гетерогенность внутри категорий психических заболеваний) отражает объективные нейробиологические различия, лежащие в основе различных психических заболеваний (или, говоря его словами, отражает объективное различие в лежащих под внешними клиническими проявлениями «естественных субъектах болезней» для разных «естественных типов болезней»).
Наиболее известным научным и практическим результатом этого периода развития крепелиновской нозологической системы, предложенным им в шестом издании «Учебника психиатрии» от 1899 года, было введение терминов «деменция прекокс» и «МДП», а также знаменитой «крепелиновской дихотомии» для двух основных видов «эндогенных хронических психозов».
Относительно деменции прекокс Э. Крепелин предположил, что это психическое заболевание является хроническим прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в чем-то подобным БА или другим деменциям, и что в основе этого психического заболевания лежит некая своеобразная «аутоинтоксикация», приводящая к разрушению и гибели нейронов поверхностных слоев коры. Он также считал, что определенные особенности преморбидной личности пациента, которые он подробно описал, но никак специально не назвал и которые мы бы сегодня назвали «шизоидными» или «шизотипическими», могут способствовать развитию у него деменции прекокс. В то же время он полагал, что этот «личностный фактор» не является основным фактором в этиологии и патогенезе деменции прекокс. В отличие от многих других психических заболеваний, таких как МДП, расстройство личности, «паранойя» (нешизофренические параноидные хронические психозы), Э. Крепелин придавал в этом случае мало значения «наследственному вырождению» или «дегенерации».
