19 февраля 1519 года экспедиция отправилась из Гаваны на одиннадцати кораблях. На них находились 110 матросов, а также 553 солдата, 16 конных рыцарей и 200 рабов (кубинских индейцев и негров) в качестве слуг и носильщиков. Снаряжение включало 16 лошадей, 10 пушек и 4 малокалиберных фальконета. На вооружении также имелось 32 арбалета и 13 аркебуз. С этими силами Кортес решился завоевать страну, которая величиной превосходила все тогдашние владения испанского короля.
После бурного плавания флот соединился у острова Косумель (Козумела). Там Кортес произвел смотр всему своему войску, красноречием воспламенил мужество солдат, разрушил святилища туземцев, придя в ужас от их обрядов жертвоприношений, и начал насаждать среди них христианскую веру. Один корабль под начальством Диего де Ордаса был отправлен к побережью Юкатана для рекогносцировки.
4 марта 1519 года экспедиция оставила Косумель и сделала первую высадку в устье реки Табаско. После упорного боя с местными жителями Кортес овладел одноименным городом и послал два отряда для преследования индейцев, отступивших в леса, а также для исследования самой страны, но отряды встретили сильное сопротивление и вскоре увидели около 40 000 индейцев, собравшихся для истребления дерзких пришельцев. Однако мужество и неустрашимость Кортеса, европейская тактика, огнестрельное оружие и страшный для местных жителей вид кавалерии, даровали ему победу. Индейцы потеряли 800 человек убитыми, между тем как со стороны испанцев погибло два человека и 60 были ранены.
После этого, сев снова на корабли, Кортес отправился вдоль берега и высадился в гавани Сан-Хуан-де-Улуа.
Следует отметить, что в Семпоалу, что примерно в 350 км от нынешнего Мехико, Кортес вошел без боя. А потом на собрании вождей народа была объявлена война ацтекам, то есть бóльшую часть армии Кортеса теперь составили союзные племена тотонаков.
Получив таким образом надежную тыловую базу для дальнейших своих действий и известив короля Карла V о достигнутых успехах (в своем первом донесении он своей главной целью назвал «приобщение местных жителей к святой католической церкви»), Кортес двинулся вперед. При этом он уничтожил значительную часть своих кораблей для того, чтобы у солдат остался только один выбор — победить или умереть.
Первой целью Кортеса стало горное княжество Тласкала, постоянно враждовавшее с ацтеками. Испанцы разбили 50-тысячную армию храбрых тласкаланцев (тласкальтеков) под начальством Верховного вождя Шикотенкатла и 25 сентября 1519 года овладели их столицей. Дав там двадцатидневный отдых войскам, Кортес жестоко наказал Чолулу — второй по величине город-государство Центральной Мексики, который, по приказанию Монтесумы, попытался истребить испанцев.
