В 1513 году Бальбоа, наслушавшись рассказов местных индейцев о могучем океане, лежащем за горами, и богатых золотом странах, расположенных на его побережье, отправился на его поиски. По рассказу летописца, «Бальбоа, укрепившись в Дарьене, приступил к поискам золота, о котором он так много слышал. Он завел много знакомых среди вождей соседних индейских племен. Самый богатый из касиков (вождей) Комогре встретил прибывшего к нему в гости Бальбоа дарами золота. Когда испанцы стали ссориться между собой из-за золота, присутствовавший при этом сын вождя презрительно заметил: «Если вы так жадны до этого металла, то знайте, что дальше на юг есть земля, где люди пьют и едят из золотых сосудов». Так испанцы впервые узнали о Перу. «В шести днях пути отсюда, — продолжал индеец, — лежит другой океан, такой же большой, как тот, что лежит сейчас перед вами. На его берегах и находится то царство, о котором я говорю. Но его владыки могучи. Чтобы напасть на него, вам нужно гораздо больше людей, чем у вас сейчас имеется». Бальбоа и его спутники, в числе которых был и Писарро, будущий завоеватель Перу, внимательно слушали индейца. Вскоре Бальбоа отправился на поиски».
Чтобы добраться до гор, с которых, по словам индейцев, можно было увидеть этот океан, надо было пройти километров сто на юг через тропические леса. Путь этот оказался настолько трудным, что Бальбоа и его спутники затратили на него двадцать дней. 25 сентября 1513 года Бальбоа первый из европейцев увидел воды неизвестного океана, который он назвал Южным морем (Магеллан назвал его несколько позже Тихим океаном), а 29-го он спустился на его побережье и объявил его и все прилегающие к нему земли собственностью испанского короля. Несколько позже Бальбоа предпринял новую экспедицию к Южному морю. На этот раз порабощенные индейцы перетащили туда на своих плечах все необходимое для постройки нескольких небольших суденышек, на которых Бальбоа проехал вдоль побережья, открыв при этом Жемчужные острова. Бальбоа собирался уже отправиться на поиски золотой страны, но судьба его сложилась иначе: завистники ложно обвинили его в измене, и он был казнен. Однако испанцы уже обосновались на Тихоокеанском побережье. В 1519 году здесь был основан город Панама, куда был перенесен центр «Золотой Кастилии» (так назывались тогда испанские владения в южной части Центральной Америки).
Испанские завоеватели обложили коренное индейское население тяжелой данью. Покоренная земля была обильно полита кровью порабощенных индейцев: часть их была истреблена испанцами за «непослушание», остальные быстро вымирали от непосильного труда и завезенных европейцами болезней. Чтобы восполнить недостаток рабочей силы, испанцы стали завозить в Панаму, как и в другие американские колонии, рабов-негров. История Панамы времен испанского владычества заполнена восстаниями индейцев и негров, которые беспощадно подавлялись захватчиками.
