Выделившаяся из Римской империи восточная ее часть — Византия, унаследовав от Рима Херсонес, проявляет величайшую и постоянную заинтересованность в нем. Этот интерес выражается прежде всего в настойчивых попытках насаждения в городе и во всем крае христианства, которое византийские правители использовали для достижения своих политических целей.
Действительно, навязать Херсонесу христианство — значило более прочно втянуть его в орбиту империи, получить идеологические рычаги, с помощью которых можно было более эффективно оказывать давление на его внутреннюю и внешнюю политику, регулировать всю его жизнь. И вот в Херсонес один за другим отправляются миссионеры с намерением распространить здесь христианскую религию. Горожане упорно сопротивляются, видимо, прекрасно понимая идейно-политическую подоплеку православия. Наконец в середине IV в. с помощью военной силы удается утвердить в Херсонесе христианскую религию и посадить православного епископа, но успех этот можно считать относительным, так как даже спустя несколько веков херсонесцы слыли «язычниками», народом, «тугим на веру».
Византийское правительство заботится и об укреплении оборонительной мощи Херсонеса: отпускаются средства на строительство его укреплений, в городе постоянно квартирует гарнизон византийских войск.
Сведений о том, сколь сильную заинтересованность проявляет Византия в судьбе Херсонеса, можно привести очень много. Мы знаем, что византийские императоры безболезненно расставались с теми городами и даже целыми областями, которые не были органически связаны с центром. Херсонес же являлся объектом неусыпного внимания всех императоров. Один из византийских авторов, описывая взятие Херсонеса русским князем Владимиром, характеризует это событие как тяжелый удар для Византии, чуть ли не как всенародное бедствие.
Херсонес принимает самое активное участие в политической жизни своего времени. Можно вспомнить хотя бы события, связанные с именем императора Юстиниана II, когда Херсонес выступает как решающая политическая сила. Он фактически свергает одного и сажает на византийский престол другого императора, заключает — независимо от Византии — международные соглашения, поднимает восстания и вообще твердо и успешно проводит в жизнь свою линию.
Отдельные представители знати или администрации Херсонеса часто играют видную роль в международной политике Византийской империи. Так, сын главы херсонесской администрации Калокир был послан к князю Святославу с чрезвычайной дипломатической миссией
