В 1865 году Менделеев стал профессором Петербургского университета по кафедре технической химии (годом раньше — профессором Петербургского технологического института по кафедре химии). Он все больше развертывал свою научную деятельность в области технологии различных отраслей русской промышленности и, в частности, начал в эти годы изучение эксплуатации нефтяных источников, приведшее впоследствии к важным практическим и теоретическим результатам.
Два года спустя Менделеев получил кафедру неорганической химии в Петербургском университете. Почти четверть века она оставалась основным центром его педагогической и исследовательской работы. Менделеев решил свой курс неорганической (общей) химии читать на основе новых идей, объединить сумму химических знаний того времени в стройную дисциплину, пронизанную единым принципом, не только объясняющим особенности всех известных тогда химических элементов, но позволяющим даже указать свойства еще не открытых элементов. Открытие этого принципа явилось величайшей заслугой Менделеева. Оно было совершено в 1869 году.
В начале 1869 года Менделеев послал ряду химиков «Опыт системы элементов, основанной на их атомном весе и химическом сходстве». В марте И. А. Меншуткин прочитал в Русском химическом обществе доклад Менделеева (по болезни не присутствовавшего на заседании). «О соотношении свойств с атомным весом элементов». Здесь Менделеев показал, что в ряду химических элементов, расположенных в порядке возрастания их атомных весов, химические свойства повторяются периодически через определенное число элементов.
Менделеев рассказывает, что он пришел к этому открытию, стремясь связать массу и химические свойства. Все тела природы, говорит Менделеев, обладают определенной массой. Между различными телами мы видим прежде всего количественные различия: одни тела обладают большей массой, другие меньшей. Наряду с этим мы видим также качественные различия между телами, и, отыскивая основу таких различий, мы приходим к качественно различным химическим элементам. Отсюда, говорит Менделеев, появляется мысль, что между массой и свойствами химических элементов существует связь и эту связь можно отыскать. «Искать же чего-либо, хотя бы грибов или какую-либо зависимость, нельзя иначе, как смотря и пробуя. Вот я и стал подбирать, написав на отдельных карточках элементы с их атомными весами и коренными свойствами, сходные элементы и близкие атомные веса, что быстро и привело к тому заключению, что свойства элементов стоят в периодической зависимости от их атомного веса, причем, сомневаясь во многих неясностях, я ни минуты не сомневался в общности сделанного вывода, так как случайности допустить было невозможно».
