После возвращения в 1930 году в Ленинград Косыгин поступил в Ленинградский текстильный институт, который окончил в 1935 году.
С 1936 по 1937 годы работал мастером, а затем и начальником смены фабрики им. Желябова, а с 1937 по 1938 год был директором фабрики «Октябрьская».
В 1938 году был назначен на пост заведующего промышленно-транспортным отделом Ленинградского обкома ВКП (б) и в том же году был назначен на пост председателя Ленинградского горисполкома, который занимал до 1939 года.
21 марта 1939 года на XVIII съезде Косыгин был избран членом ЦК ВКП (б). В том же году был назначен на пост народного комиссара текстильной промышленности СССР, который занимал до 1940 года. В апреле 1940 года был назначен заместителем председателя Совнаркома СССР и председателем Совета по товарам широкого потребления при СНК СССР.
24 июня 1941 года Косыгин был назначен заместителем председателя Совета по эвакуации при СНК СССР.
11 июля по решению Государственного Комитета Обороны при Совете по эвакуации была создана специальная группа инспекторов, возглавляемая Косыгиным. Под контролем этой группы во второй половине 1941 года было полностью или частично эвакуировано 1523 предприятия, в числе которых 1360 крупных.
С 19 января по июль 1942 года Косыгин в качестве уполномоченного ГКО в блокадном Ленинграде выполнял работу по снабжению мирного населения города и войск, а также участвовал в работе местных советских и партийных органов и Военного совета Ленинградского фронта. Одновременно с этим Косыгин руководил эвакуацией мирного населения из блокадного города и участвовал в создании «Дороги жизни», а именно в выполнении постановления «О прокладке трубопровода по дну Ладожского озера».
23 августа 1942 года Косыгин был назначен уполномоченным ЦК ВКП (б) и СНК СССР по обеспечению заготовок местных видов топлива, а 23 июня 1943 года – председателем Совета Народных Комиссаров РСФСР (с 15 марта 1946 г. – Совет Министров РСФСР).
В 1945 году был назначен на пост председателя Оперативного бюро Совета народных комиссаров РСФСР, привлекался к работе Специального (атомного) комитета, по предложению директора радиевого института В. Г. Хлопина и Первого секретаря Ленинградского обкома и горкома ВКП (б)А. А. Кузнецова А. Н. Косыгин с сотрудником Госплана Н. А. Борисовым в соответствии с решением Спецкомитета выделили дополнительные площади Радиевому институту.
19 марта 1946 года Косыгин был утверждён заместителем председателя Совета Министров СССР с освобождением 23 марта от обязанностей председателя СМ РСФСР. В марте того же года был избран кандидатом в члены Политбюро ЦК ВКП (б).
