Родился в многодетной семье рабочего мельницы в селе Григорьевка, Межевский район, Екатеринославская губерния (с 1957 г. в составе пгт Межевая Днепропетровской области). Отец Ефим Кириллович и мать Домна Ивановна Семичастные были крестьянами Тульской губернии. Они поженились очень молодыми и вскоре после свадьбы уехали на юг России на заработки. В начале Первой мировой войны семья перебралась в небольшое село Григорьевка современного Межевского района Днепропетровской области, где и родился В. Е. Семичастный. Как вспоминал В. Е. Семичастный: «Отец вступил в партию по ленинскому призыву в 1924 году. Хотя был малограмотным – закончил лишь два или три класса церковно-приходской школы, но очень активным коммунистом, безоговорочно преданным партии. Моя мать, родившая 11 детей (две сестры и один годовалый малыш умерли в гражданскую задолго до моего рождения), была награждена орденом "Материнская слава".
С 1939 года был секретарём комитета комсомола средней школы г. Красноармейска Сталинской области Украины. В 1941–1942 годах студент Днепропетровского химико-технологического института. В годы войны в эвакуации, сначала в Махачкале, Астрахани, Челябинске, потом в Кемерово, где был избран секретарём бюро Кемеровского райкома комсомола. После освобождения Донбасса в 1943 году сначала заведовал отделом, потом стал вторым и первым секретарём Сталинского (Донецкого) обкома комсомола.
Был первым секретарём Сталинского (теперь Донецкого) обкома комсомола. В 1946–1950 годах секретарь, 1-й секретарь ЦК ЛКСМ Украины.
В 1950–1958 секретарь ЦК ВЛКСМ (в котором и стал соратником Александра Шелепина).
30 октября 1958 года в докладе на пленуме ЦК ВЛКСМ выступил с речью, в которой сравнил лауреата Нобелевской премии Бориса Леонидовича Пастернака со свиньёй:
Иногда мы, кстати, совершенно незаслуженно, говорим о свинье, что она такая, сякая и прочее. Я должен вам сказать, что это наветы на свинью. Свинья, – все люди, которые имеют дело с этими животными, знают особенности свиньи, – она никогда не гадит там, где кушает, никогда не гадит там, где спит. Поэтому, если сравнить Пастернака со свиньёй, то свинья не сделает того, что он сделал.
С марта 1958 по март 1959 года – первый секретарь ЦК ВЛКСМ. С марта по август 1959 года – заведующий отделом партийных органов ЦК КПСС по союзным республикам. С августа 1959 по ноябрь 1961 года – второй секретарь ЦК КП Азербайджана. В 1961–1967 – председатель КГБ при Совете Министров СССР.
