Тем не менее требовались немалые усилия для того, чтобы удержаться на троне. Когда крупный греческий город Фивы восстал против Македонии, Александр жестоко подавил восстание, буквально сровняв Фивы с землей. Шесть тысяч жителей города были убиты, а оставшиеся 30 000 — проданы в рабство. Другие греческие полисы сдались и перешли под власть Македонии, сделав Александра гегемоном Коринфского союза в борьбе против Персии.
Александр воспользовался своим положением и начал военную кампанию, направленную на завоевание Персии. Греки присоединились к походу, поскольку Персия была их давним врагом. Жалованье солдатам пообещали выплатить из награбленной добычи — Персия славилась своим богатством.
В 334 году до н. э. Александр и 35 000 его солдат переправились через Геллеспонт — нынешние Дарданеллы в Турции. Сперва Александр направил войско в Трою, чтобы побывать на могиле своего предка Ахилла. Подплывая к берегам, Александр метнул в землю копье и таким образом засвидетельствовал, что с этого момента он является законным правителем Азии. Война Персии была объявлена. Александр впервые сразился с персидским войском на реке Граник, где разбил противника. Тех, кто тогда остался в живых, продали в рабство.
Города Ионии Александр завоевывал по одному. Несмотря на то что изначальная цель войны — освобождение греческих городов в Малой Азии — была выполнена, Александр решил продолжить вести сражения в других землях. Ненасытность царя постепенно стали замечать его воины, моральный дух которых начал падать.
Александр сошелся с персидским царем Дарием III в битве под Иссом в Анатолии в 333 году до н. э. По разным подсчетам, персы в этой битве потеряли от 5000 до 10 000 воинов. Дарий бежал, а его семья оказалась в руках Александра. Согласно историкам, тот обошелся с ними вполне великодушно. Он пленил жену Дария Статиру и ее тринадцатилетнюю дочь, носившую то же имя. Позже девочка стала женой Александра. Он также забрал себе гарем Дария.
В следующем году Александр продолжил завоевывать средиземноморские города, расположенные на побережье, и уничтожал всех, кто осмелился сопротивляться. Тир отказался сдаваться. Александр начал осаду города, которая продлилась семь месяцев. Согласно римскому историку Квинту Курцию Руфу, 2000 жителей Тира были распяты. В осаде погибли еще 6000 человек. Оставшихся после этого в живых мужчин убили, а женщин и детей продали в рабство.
Следующей была окружена Газа, которая также отказалась сдаваться. Все мужское население города было убито. Персидского наместника, управлявшего городом, протащили по улицам за колесницей, и в конце концов он скончался.
