В 1736 г. Глюк переезжает в Вену, где счастливый случай сводит его с князем Мельци: оценив виртуозное мастерство юноши, он берёт его с собой в Милан (1736). Там, под руководством талантливого музыканта и опытного педагога Саммартини, Глюк продолжил музыкальное образование. Он достиг таких успехов в композиции, что уже в 1741 г. на миланской сцене была поставлена первая его опера — «Артаксеркс», — мгновенно завоевавшая симпатии слушателей.
Для Глюка началось время опер: они следовали одна за другой — «Демофонт» (1742), «Тигран» (1743), «Александр в Индии» (1744), «Федра» (1744), «Аэций» (1750), «Милосердие Тита» (1752), «Антигона» (1756), «Король-пастух» (1756) и многие другие. Глюк присоединился к странствующей оперной труппе братьев Минготти, отрабатывая своё виртуозное письмо и ставя свои оперы. С труппой он исколесил всю страну, посетил Дрезден, Копенгаген, Гамбург, Прагу, а с 1752 г. обосновался в Вене. 2 года спустя Глюк стал дирижёром и композитором придворной оперы.
С 1762 г. творчество Глюка резко меняет своё направление. До этого времени он писал обычные оперы-сериа — так назывались итальянские оперы на историко-мифологические и легендарно-сказочные сюжеты, где музыка и слова не составляли единого целого. Они не были операми в нынешнем понимании этого слова: сценическое действие и запутанная интрига там воплощались в речитативе, а всевозможные эмоции — в ариях; эти арии обычно исполнялись певцами-виртуозами, и музыка была лишь слабым фоном, на котором звучал великолепный голос. Всё внимание слушателей было обращено на красоту голоса, а певцы — чтобы подчеркнуть эту красоту — свободно вводили в мелодию различные «украшения». Таким образом, оперы были своеобразными «концертами в костюмах» — оперная же реформа Глюка превращала оперу в музыкальную драму.
Музыка, как писал Глюк, должна сопутствовать поэзии, усиливая выраженные в ней чувства; Глюк расширил функции оркестра, усилил роль драматизированного речитатива, а также хоровых и балетных номеров, — и сделал увертюру прологом к действию. Опера, ранее представлявшая отдельные эффектные, но мало связанные меж собою вокальные номера, превратилась в зрелищный спектакль с развитием сюжета.
Пробным шагом в этом направлении стали 7 музыкальных комедий Глюка («Остров Мерлина», «Волшебное дерево» и др.) и «танцевальные драмы», в том числе «Дон Жуан» (1761). Постановка «театрального действа» — оперы «Орфей и Эвридика» — открыла новый этап в творчестве Глюка и новую эпоху в европейской музыке. Идея о подчинении музыки законам драмы оказала огромное влияние на развитие музыкального театра, и в том числе на творчество Бетховена, Берлиоза, Вагнера, Мусоргского.
