Все началось с неудачной попытки гугенотов, возглавляемых Луи де Бурбоном, принцем Конде (дядей Генриха Наваррского), захватить в марте 1560 года в Амбуазе короля Франциска II и принудить его к отмене запретительно-ограничительных мер против приверженцев кальвинизма. Гугеноты считали, что незрелым королем руководит даже не его мать Екатерина Медичи, а семейный клан Гизов (Франсуа Лотарингский, герцог де Гиз, и его брат, кардинал Карл Лотарингский) — родственники Марии Стюарт, супруги Франциска II. Гизы возглавляли агрессивно настроенную католическую партию, требовавшую искоренить до корня кальвинистскую ересь. Попытка не удалась, а король в том же году неожиданно умер.
Екатерина Медичи, озабоченная утверждением на троне другого своего сына, Карла IX, попыталась примирить враждующие стороны, но достигнутая ее стараниями передышка оказалась недолгой. 1 марта 1562 года герцог Гиз устроил кровавую расправу над группой гугенотов, собравшихся в Васси (Шампань) для совместного богослужения. Это привело к развертыванию прямых военных действий между непримиримыми противниками. В период между 1562 и 1570 годами произошли три войны. Затем, после двухлетнего перерыва — с 1572 до 1580 год, — одна за другой еще три и вслед за пятилетней паузой — еще две (1585–1589 и 1589–1596 годы).
В ходе первых трех войн погибают Антуан де Бурбон (17 ноября 1562 года), отец Генриха Наваррского, и его дядя Луи де Бурбон, принц Конде-старший (13 марта 1769 года), а сам шестнадцатилетний Генрих становится одним из руководителей гугенотской партии наряду со своим кузеном Генрихом де Бурбоном, Конде-младшим, и адмиралом Гаспаром де Колиньи, подлинным вождем гугенотов.
Когда в 1570 году стараниями Екатерины Медичи было подписано перемирие, королева задумала закрепить его брачным союзом своей дочери Маргариты Валуа с Генрихом Наваррским. В ходе переговоров об этом союзе 9 июня 1572 года в возрасте сорока четырех лет неожиданно умирает приехавшая в Париж мать Генриха — Жанна III д’Альбре. Было известно, что она не одобряла готовившийся брак, и немедленно поползли слухи, что ее отравили по приказу Екатерины Медичи. Так или иначе, но после смерти матери Генрих сделался королем Наварры. В начале августа 1572 года переговоры благополучно завершились, и началась подготовка к бракосочетанию, намеченному на 18 августа.
На предстоящий праздник было приглашено множество гостей, включая верхушку гугенотской партии. И тут Екатерина Медичи решила воспользоваться удобным случаем и одним ударом покончить с лидерами гугенотов. Резкое изменение ее позиции объяснялось тем влиянием, которое с недавних пор адмирал Колиньи, самый авторитетный вождь гугенотов, стал оказывать на Карла IX. Королева усмотрела в этом угрозу для собственного влияния на сына и заручилась поддержкой Гизов, самых непримиримых противников гугенотов. Немалыми стараниями ей удалось добиться согласия сына-короля, благоволившего к Колиньи, на расправу с гугенотами — она внушила бесхарактерному Карлу, будто гугеноты намереваются свергнуть его с престола. После неудачной попытки физического устранения Колиньи, предпринятой 22 августа 1572 года, заговорщики решили учинить кровавое побоище над всеми гугенотами, прибывшими в Париж на свадьбу своего вождя, и в ночь на 24 августа в Париже были убиты свыше двух тысяч гугенотов. Среди жертв оказался и адмирал Колиньи. Пощадили только Генриха Наваррского, принудив его перейти в католицизм. Эти кровавые события вошли в историю под названием Варфоломеевская ночь (25 августа в церковном календаре приходилось на день памяти св. апостола Варфоломея). Вслед за парижской резней волна убийств гугенотов прокатилась по другим городам Франции. Ее жертвами стали более 30 000 человек. Массовое истребление гугенотов положило начало новому периоду ожесточенных религиозных войн.
