Эволюционная патология | страница 30

Вставки Alu-экзонов вводят преждевременные терминальные кодоны или рамки считывания, а сами Alu-элементы генома человека действуют как очень большой резервуар альтернативных экзонов. В большинстве случаев экзонизированные последовательности являются либо нейтральными мутациями, либо проявляются вредным действием для отдельной особи, но это их влияние на особь незначительно, так как новый альтернативный продукт сплайсинга составляет только небольшую часть продукта обычного сплайсинга зрелой мРНК.

A — I редактирование. Редактирование РНК — процесс, посредством которого нуклеотидные последовательности молекул РНК изменяются во время транскрипции и после нее. Модификация РНК включает нуклеотидные вставки и делеции, и модификации оснований. Наиболее эффективным приемом модификации оснований является реакция гидролитического деаминирования, посредством которой цитозин конвертируется в урацил; а аденозин (А) в инозин (I), другое название процесса — A — I редактирование. Эта реакция в условиях in vivo катализируется ферментами семейства аденозиндезаминаз (adenosine deaminase, ADAR), предпочтительно редактирующих аденозин, расположенный в двуцепочечном регионе молекулы РНК (Valente L., Nishikura K., 2005) (рис. 15).

^{>A. Реакция деаминирование аденозина через ADAR, ведущая к образованию инозина. Б. Внутримолекулярное спаривание оснований двух мРНК, содержащих Alu-элементы в противоположной ориентации. Спаривание оснований двух Alu-элементов приводит к формированию длинного стабильного двунитевого РНК-региона, в котором ADAR выполняет замену A на I. Редактирование является удачным, когда дистанция составляет <2 кб разделенными двумя Alu-элементами в противоположной ориентации. Два близко вставившихся Alu-элемента становятся идеальным субстратом для ADAR (по Hasler J. и Strub K., 2006).}

Точная роль A — I редактирования в метаболизме клеток неизвестна, но она жизненно необходима для реализации клеточного цикла. Было показано, что нокаут (knockout — выбивать, испортить) гена ADAR1 эмбрионов мышей приводит к летальному эффекту через разрушение печени (Hartner J. C. et al., 2004). Замена A на I является широко распространенным механизмом редактирования РНК. Более 90 % всех A — I замен происходят в пределах Alu-элементов, содержащихся в мРНК. Установлено что A — I редактирование предпочтительно встречается в некодирующих регионах мРНК. А так как ADAR-ферменты не являются специфичными для двунитевой РНК определенных сайтов, то граничащие с Alu основания также часто подвергаются редактированию.