Экспедиционными войсками командовал герцог Мединачели, а галерным флотом — адмирал Хуан Андрес Дориа. Экспедиционные силы вначале легко овладели островом Хельвес (Дерби или Серби, против побережья Туниса). Но вскоре (март 1560 г.) испанская эскадра была разгромлена внезапно напавшим на нее турецким флотом. Полному разгрому испанского флота во многом содействовали трусость и бездарность Дориа, который, как и Мединачели, бежал на своей галере. Высадившиеся испанские войска во главе с Альваро де Саиде героически оборонялись в течение нескольких месяцев, несмотря на отсутствие снабжения и запасов, включая продукты питания и питьевую воду. Они сражались до тех пор, пока силы их полностью не иссякли. В 1561 г. вторая испанская эскадра была рассеяна непогодой.
В 1564 г. алжирский король осадил Масалкивир. Для обороны этой крепости была снаряжена новая экспедиция под начальством дона Альваро де Басана, который не только заставил противника снять осаду, но и сумел отбить Пеньон де ла Гомера. Для того чтобы сделать для марокканцев невозможным морской разбой, Альваро де Басан приказал загородить вход в реку Мартин (Тетуан) затопленными бригантинами, груженными камнями.
В 1565 г. мальтийские рыцари обратились к христианским государям за помощью против турок, окруживших их остров. Филиппу очень хотелось оказать им поддержку, но он вынужден был считаться с отсутствием денег и солдат, запятых в других странах. К счастью для мальтийских рыцарей, на помощь к ним пришел Гарсиа де Толедо, вице-король Неаполя, человек, большой энергии и решительности. Несмотря на значительные трудности, он сумел послать на Мальту две экспедиции, которые заставили турок снять осаду.
Эта победа испанцев помешала туркам превратить западное Средиземноморье в турецкое море, но она не разрушила военную мощь Константинопольской империи, которая продолжала свою экспансию на Греческий архипелаг и Адриатику, угрожая главным образом владениям Венеции. Когда в 1569 г. создалась сильная угроза острову Кипру, принадлежавшему Венеции, ее правительство обратилось за помощью к папе. Пию V, который в свою очередь сумел склонить испанского короля к принятию решительных мер против турок. Для борьбы с турками была образована специальная лига из Испании, папы и Венеции.
В крестовом походе принял участие сильный флот в составе 264 кораблей разного размера, на которых находилось 79 000 матросов и солдат. Поход возглавил побочный сын Карла I дон, Хуан Австрийский (о котором речь пойдет дальше). Выйдя из Мессины, флот направился к берегам Греции. В заливе Лепанто он встретился с турецким флотом. Большое морское сражение (7 октября 1570 г.) окончилось полной победой христианских сил: благодаря тому мужеству, которое сумел вселить в свои войска дон Хуан, и благодаря мудрой распорядительности и тактике дона Альваро де Басана. В этой битве принимал участие Мигель де Сервантес, потерявший в ней руку.
