СИНТЕЗ
Белковые и полипептидные гормоны
Молекулы многих полипептидных гормонов весьма малы: например, тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) состоит всего из трех аминокислот. Все эти небольшие полипептидные гормоны всегда синтезируются вначале в составе гораздо более крупных белков, которые подвергаются последовательному расщеплению и служат источником активной молекулы (или молекул). Исходный белок-предшественник называют прогормоном. Так, прогормон для кортикотропина (называемый проопиомеланокортином, ПОМК) состоит из 241 аминокислоты. В ходе процессинга в кортикотроф-ных клетках аденогипофиза (передней доле гипофиза) из него образуется не только 39-членный полипептидный гормон корти-котропин, но и крупный белок, называемый р-липотропином ((З-ЛПГ), соединительный полипептид и добавочный N-конце-вой белок (рис. 1.3). Точнее говоря, вначале синтезируется еще более длинная цепь аминокислот, чем та, из которой состоит
Сигнальный Кортикотропин
пептид N-концевой р-Липотропин
пептид
p-Липотропин f
в промежуточной доле
прогормон, поскольку на амино-конце, по-видимому, находится сигнальный (или лидерный) пептид. Такой предшественник прогормона называют пре-прогормоном. Короткая аминокислотная последовательность сигнального пептида «распознает» компоненты внутриклеточных мембран секреторного пути. Этот процесс распознавания необходим для правильного прохождения прогормона через мембраны шероховатой сети, после чего прогормон включается в секреторные гранулы, которые в конце концов выводят гормон из эндокринной клетки наружу. Процессинг прогормона, как видно на примере ПОМК, может быть ткане- и видоспецифичным. Из аденогипофиза в кровь поступают кортикотропин и р-ЛПГ, а в промежуточной доле гипофиза (которая функционирует, по-видимому, только у плода и во время беременности, а у взрослых практически исчезает) Р-ЛПГ подвергается дальнейшему расщеплению с образованием Р-эндорфина, а кортикотропин расщепляется, образуя ос-ме-ланоцистстимулирующий гормон а-МСГ) и полипептид, называемый кортикотропиноподобным полипептидом промежуточной доли (CLIP).
Синтез пре-прогормона начинается в ядре эндокринной клетки. На отдельных генах хромосом, где соответствующие участки дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) выступают в роли матриц, собираются молекулы информационной (мессенджер) и транспортных рибонуклеиновых кислот (мРНК и тРНК). Этот начальный этап, на котором происходит перенос нужной информации о строении будущей молекуды белка от матрицы ядерной ДНК на молекулы РНК, называется транскрипцией. В настоящее время клонированы гены более 200 регуляторных белковых и полипептидных гормонов. Кодирующая последовательность гена— предшественника полипептидного гормона состоит из промотор-ного участка и собственно транскрибируемой области. Промотор-ный участок содержит ряд коротких регуляторных последовательностей ДНК, которые способны взаимодействовать со специфическими ДНК-связывающими белками. Эти белки могут действовать как усилители (энхансеры) или как «глушители» (сайленсо-ры), соответственно запуская или ослабляя процесс транскрипции. Транскрибируемая область ДНК содержит значимые участки (называемые экзонами), разделенные «немыми» последовательностями (интронами), и все это транскрибируется в предшественник мРНК. Затем происходит вырезание (сплайсинг) транскрибированных продуктов интронов из предшественника мРНК, а продукты экзонов соединяются. Роль интронов все еще остается неясной.
