Неалкогольная жировая болезнь печени | страница 25
Вследствие нарушения работоспособности клеточных мембран и прямого подавления синтеза желчных кислот (фБХК, ^LXR ядерных рецепторов) при НАСГ в гепатоците нарушаются основные пути утилизации избытков холестерина — синтез из холестерина желчных кислот и активный транспорт холестерина в желчь [35]. Оба процесса тесно связаны с метаболической активностью клеточных мембран гепатоцита: как мембран органелл, так и наружной мембраны — ее базолатеральной части, отвечающей за активный транспорт избытка холестерина в желчь, и синусоидальной, отвечающей за захват гепатоцитом холестерина-ЛПНП. Нарушение вязкости, текучести и метаболической активности клеточных мембран является универсальным патогенетическим механизмом, который на молекулярном уровне ложится в основу формирования тканевых и системных осложнений НАСГ: апоптозе гепатоцитов и активности воспаления в печени и организме в целом, дислипидемии, билиарной недостаточности, нарушения метаболического ресурса печени. Одна из причин дисфункции клеточных мембран гепатоцита — оксидативный стресс, вторая — избыток в гепатоците свободного холестерина.
Свободный холестерин легко проникает в клеточные мембраны и уменьшает относительное содержание эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) — основных метаболически активных компонентов мембраны, обеспечивающих ее вязкость и текучесть. Имбибирование свободным холестерином особенно негативно влияет на метаболическую активность митохондрий, эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в мембранах которых соотношение холестерин/ЭФЛ (в частности — фосфатидил-холин) не должно превышать 0,2 (рис. 31) [23].
Рис. 31. Нормальное соотношение холестерин/ЭФЛ в различных клеточных мембранах гепатоцита [23]
Кроме того, существует гипотеза, что избыток свободного холестерина способен увеличивать образование в цитоплазматической мембране различных клеток дополнительных сигнальных зон — «липидных рафтов». Известно, что они участвуют в образовании сигнального пути иммуноглобулина Е, рецептора эпидермального фактора роста, Т и В-клеточных антигеновых рецепторов, инсулинового рецептора, а также сигнального пути с участием toll-like рецепторов, опосредующих секрецию ядерного фактора транскрипции Κβ и запуск апоптоза и хронического воспаления [36]. Таким образом, НАСГ приводит к кардинальному нарушению метаболизма холестерина и накоплению в печени его прекурсоров, а также формирует и второй важнейший предиктор атерогенеза — системное воспаление (рис. 32).
