Основные желчные кислоты. Расшифровка механизма регуляции синтеза желчных кислот позволила установить, что наиболее выраженная коррекция триглицеридемии происходит в результате стимуляции FXRa, что априори несет риск ЖКБ, который теоретически может быть уменьшен дополнительным введением желчных кислот per os. Было показано, что стимуляция FXRa желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов утилизации триглицеридов:
1) увеличение количества PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом;
2) увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП;
3) рост активности липопротеидлипазы плазмы.
Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами холевой и хенохолевой желчными кислотами (сильные неселективные агонисты FXR) оказалась эффективной в отношении уменьшения ТГ в плазме, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и вследствие небезопасности была запрещена к применению в клинической практике. УДКХ — слабый агонист FXR — оказалась единственной желчной кислотой, применение которой оказалось эффективным и безопасным, правда УДК назначали не для коррекции дислипидемии, а для лечения холестаза и желчных камней. Было установлено, что УДК увеличивает растворимость холестерина в желчи посредством образования в желчи слоистой жидкокристаллической фазы. Считается, что при хорошей сократительной функции желчного пузыря и желчных камнях диаметром до 15 мм лечение УДК в течение двух лет в дозе 10–13 мг/кг/сут позволяет добиться растворения камней у 50–60 % больных. Кроме того, позднее выяснилось, что УДК при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза холестерина. Впрочем, к существенной коррекции атерогенной дислипидемии УДК не приводит, поскольку полноценно участвует в энтерогепатической циркуляции желчи и не способна стимулировать синтез новых желчных кислот или необратимо связывать холестерин как литохолевая кислота.
Надежду на фармакологическую коррекцию «липидного квартета» в настоящее время связывают с селективной стимуляцией FXR, которая сможет привести к коррекции триглицеридемии без подавления синтеза первичных желчных кислот. Помимо включения указанных выше механизмов утилизации триглицеридов, селективная стимуляция FXR также приводит к активации липолиза и межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов. Селективные стимуляторы FXR активно разрабатываются, и некоторые из них (AGN-34, guggulsterone) уже находятся в 3 фазе клинических исследований. Многообещающие перспективы по коррекции «липидного квартета» открывает и появление нового класса препаратов — конъюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate — FAB AC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных желчных камней, стал арамхол (aramchol). В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогеную диету, назначение aramchol в дозе 25 мг/кг/сут (примерно соответствует средним терапевтическим дозам УДК 14 мг/кг/ сут) в течение двух месяцев привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации холестерина желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот. Растворение желчных камней при назначении aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии УДК, и не обладало токсичностью. В эксперименте у животных, получающих литогенную диету, aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения НАЖБП. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогеной диеты aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:
