Николая Константиновича в течение 1875–1877 годов перевозят с места на место (село Смоленское Владимирской губернии, город Усмань Киевской губернии, имение Тавров Подольской губернии), надеясь окончательно избавиться от Демидовой. Но возлюбленные каждый раз вновь находят друг друга, и тайные встречи не прекращаются. Наконец Демидовой то ли дали хорошего отступного, то ли припугнули, а вернее, и то и другое вместе, и она, уж родившая двух детей от великого князя вдобавок к пяти от бывшего мужа, оборвала любовную связь и спустя два года вышла замуж за графа П. Ф. Сумарокова-Эльстена.
Удрученного Николая Константиновича 26 мая 1877 года переправили в очередную ссылку — в Оренбург, объяснив ее необходимостью лечения кумысом. Поначалу жизнь на новом месте складывалась спокойно. Великого князя поместили в лучших комнатах городской гостиницы, и он опять увлекся научными изысканиями, остыв, кажется, от пылкой любви. В его характере и раньше замечалось подобное: неистовство, упрямство, граничащее с безумием, стремление преодолеть любые преграды ради поставленной цели — и вдруг полная апатия, полунасмешливое воспоминание о своем чувствительном прошлом. Любовь вспыхивала ярким пламенем, но и сгорала дотла.
Вскоре Николай Константинович переселился за шесть верст от города, где новый главный надсмотрщик граф Ростовцев нашел подходящее для изоляции от оренбургского общества место — дачу Матвеева на берегу реки Сакмары. Общаться здесь было не с кем, и великий князь волей-неволей погрузился в ученые занятия по улучшению степного коневодства и приисканию лучшего пути для прокладки железной дороги в Ташкент. Дважды в течение 1877 года он побывал в экспедициях в песках Каракумов (с 19 июня по 29 июля и с 14 сентября по 11 октября). Итогом его исследований стали книги «О выборе кратчайшего направления среднеазиатской железной дороги» и «Пески Кара-Кум по отношению к среднеазиатской железной дороге». Обе получили одобрение императорского Русского географического общества за полную картину топографии и флоры местности, о которой до сих пор существовали смутные и не совсем верные представления.
Академик Г. П. Гальперин писал великому князю: «Пески Кара-Кум, считавшиеся непроходимыми для слезных дорог, благодаря полезному труду Вашего Императорского Высочества, оказываются проходимыми и безопасными».
Николай Константинович, в отличие от предшественников, доказывал возможность провести железную дорогу по прямой от Оренбурга до Ташкента, не огибая пески. В защиту своего проекта он привел множество доводов, основанных как на изучении старинных караванных путей, так и на наблюдениях за жизнью пустыни.
