Осенью 1509 года четыре каравеллы Охеды с тремястами воинов на борту вышли в океан. Железного Алонсо сопровождали его помощник – опытный кормчий, сподвижник Колумба, Хуан де ла Коса и будущий завоеватель Перу Франсиско Писарро.
Для покрытия издержек экспедиции Охеда решил по прибытии напасть на карибские селения и, захватив пленных, продать их в рабство плантаторам новой колонии на Эспаньоле. Однако испанцы неожиданно столкнулись с отчаянным сопротивлением воинственных племен. Кормчему Косе было отлично известно, что местные индейцы пользуются отравленными стрелами, даже ничтожное ранение; нанесенное ими, смертельно. Хрупкие стрелы индейцев были грозным оружием против испанских пушек, мушкетов и аркебуз (тогдашнего огнестрельного оружия). Все это Косе довелось увидеть во время прежних экспедиций, и он предостерег командира от опасной авантюры.
Но Охеда, невзирая на предостережения кормчего, напал на рассвете на одно из селений, перебил всех, кто оказывал сопротивление, и согнал на корабли целую толпу пленников. Легкая победа так воодушевила конкистадоров, что они, позабыв об осторожности, беспечно разлеглись в жаркий полдень под сенью густых деревьев.
Тут их настигли стрелы индейцев близлежащих селений. Погиб почти весь отряд конкистадоров. Только Охеда, прикрываясь огромным щитом, прорвался сквозь толпу преследователей к берегу, но добраться до кораблей не смог – они стояли слишком далеко.
В это время сюда подошла флотилия губернатора Золотой Кастилии Никуэсы. Прибывшие моряки, увидев каравеллы Охеды; решили вместе с их экипажем обследовать окрестности и разузнать судьбу высадившегося на берег отряда, от которого не было никаких известий. Вскоре они обнаружили в мангровых зарослях полумертвого от голода и жажды Охеду. Зарывшись в ил и от страха едва не потеряв дар речи, он судорожно сжимал в руках меч. В его щите зияло около трехсот отверстий. На поле боя были обнаружены безобразно раздувшиеся трупы солдат, пронзенные бесчисленными стрелами, которые делали их похожими на ежей. Эта картина повергла испанцев в такой ужас, что они не решились провести ночь на берегу и поспешно вернулись на корабли. Люди Никуэсы отправились грабить дальше на восток – в страну Верагуа (Золотую Кастилию), на берега Панамы и Коста-Рики, Охеда же двинулся на запад.
Невзирая на ужасное поражение своего отряда, Железный Алонсо не отказался от планов колонизации этой территории и в начале 1510 года заложил на восточном берегу Дарьенского залива небольшую крепость Сан-Севастьян.
