Самым опустошительным был третий пожар, который начался 21 июня на территории Воздвиженского монастыря, «на Арбатской улице на Острове» (позднейшая Воздвиженка, ныне ул. Фрунзе). Из-за сильного ветра «потече огнь яко молния». Пожар на юге достиг ручья Чертолья (ныне Чертольский пер. у Кропоткинских ворот). Загорелся и Кремль, где погибли все деревянные сооружения, в том числе Казенный двор, Оружейная и Постельная палаты. Дым в Кремле был настолько силен, что в Успенском соборе чуть не задохнулся митрополит Макарий, которого вывели по тайнику к Москве-реке. Однако и там «бысть дымный дух тяжек и жар велик». Митрополита обвязали веревками и стали спускать к самой реке. Веревки оборвались, и чуть живого Макария отвезли в Новинский монастырь.
Один за другим разрывались со страшным грохотом кремлевские стены, где хранилось «зелие пушечное», далеко разлетались кирпичи, горела деревянная кровля на кремлевских стенах, ветер срывал горящую дранку и разносил ее за пределы Кремля. Испуганные лошади вырывались из царских конюшен, сбивали все на своем пути, давя на бегу падающих в дыму людей. Суетились и кричали люди, устремляясь к единственным оплотам спасения — церквам. Но и их стены трескались от нестерпимого жара. Огонь проникал внутрь, выжигая церковную утварь, уничтожая высоко почитавшиеся иконы Рублева и Дионисия, неся гибель укрывшимся там людям.
Дотла выгорел Китай-город, причем на этот раз не только торг, но и Большой посад, горели заморские ткани, плавилось драгоценное оружие. В пламени погибли Пушечный двор и все строения по Рождественской улице. Пожар свирепствовал больше 10 часов и истребил основную территорию столицы (примерно до черты нынешнего бульварного кольца).
Позднейшие летописцы сообщали, что выгорело 25000 дворов и погибло 1700, 2700 или 3700 человек. Возможно, это преувеличение, но, действительно, такого колоссального пожара не помнило уже несколько поколений. В городе, ранее изобиловавшем свежей рыбой, дичиной, говядиной, а теперь превратившемся в дымящееся пепелище, не хватало продовольствия, чистой воды. На пятый день после пожара черные люди Москвы «восколебашеся аки юроди». Волнения охватили московский посад.
Состав участников движения 26 июня не вполне ясен. Летописцы пишут то о «черных людях», то о «москвичах болших и черных людях». Курбский замечал позднее, что «бысть возмущение велико всему народу». «Возмущение» было направлено против Глинских, снискавших общую ненависть. Об обвинениях родных Иван IV услышал 23 июня, когда для обсуждения чрезвычайного положения у постели больного митрополита в Новинском монастыре собралась Боярская дума. Здесь присутствовали благовещенский протопоп Федор Бармин, князь Ф. И. Скопин-Шуйский, И. П. Федоров, князь Темкин-Ростовский, Захарьин и Ф. М. Нагой. От Бармина, Скопина-Шуйского и Федорова Иван IV услышал, что его бабка якобы «волхованием сердца человеческие вымаша и в воде мочиша и тою водою кропиша, и оттого вся Москва выгоре». Недовольные всевластием Глинских и бесчинствами их слуг низы городского населения обвиняли Глинских в поджоге Москвы.
