В 1982 г., в возрасте 27 лет, Шостак стал профессором химии на Медицинском факультете Гарварда и впервые занялся проблемой репарации ДНК в дрожжах Saccharomyces cerevisiae – модельном эукариотическом организме, интересовавшем многих ученых со времен Пастера. Однажды он присутствовал на лекции молекулярного биолога из Калифорнийского университета в Беркли Элизабет Блэкбёрн, посвященной генетике Tetrahymena. Шостак понял, что может использовать результаты Блэкбёрн в своей собственной работе, посвященной решению одной из сложных проблем биологии – эукариотической клетки. Известно, что ферменты, копирующие ДНК, никогда не доходят до концов хромосом, и поэтому считалось, что в каждом цикле клеточного деления какая-то часть хромосом не должна копироваться. Тот факт, что это не всегда так, ставил ученых в тупик.
Для того чтобы разобраться в происходящем, Шостак и Блэкбёрн вместе с молекулярным биологом Кэрол Грейдер поставили серию экспериментов. Используя гибридные хромосомы Saccharomyces и Tetrahymena, они показали, что короткие участки ДНК, названные теломерами (от греч. telos – конец и meros – часть, доля, концевые участки), с концов хромосом Tetrahymena могут защитить от укорочения хромосомы Saccharomyces, и наоборот. Это открытие не только объясняло парадокс, но имело большое значение для понимания клеточных механизмов старения и развития рака. Работа Шостака, Блекбёрн и Грейдер была опубликована в 1982 г. Почти через 30 лет, в 2009 г., трое ученых разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Завершив работу с теломерами, Шостак стал искать новую тему для исследований. Еще на заре научной карьеры он собирался заняться тремя важнейшими, по его мнению, проблемами в биологии: происхождением Вселенной, происхождением сознания и происхождением жизни. Довольно быстро он понял, что его математических способностей не хватит, чтобы вникнуть в физические процессы, приведшие к возникновению Вселенной. Хотя его, как когда-то Генри Бастиана и Френсиса Крика, невероятно искушало желание разобраться в феномене сознания, он чувствовал, что современные технологии еще не позволяют достаточно далеко продвинуться в этом вопросе. Однако после обнаружения каталитической функции РНК Чеком и Олтменом он увидел новые перспективы в углублении понимания процессов происхождения жизни.
Начиная с 1984 г., Шостак активно занимался изучением рибозимов, пытаясь понять, какую роль они могли сыграть в самых первых клетках. Он пытался найти нечто вроде чаши Грааля для сторонников теории «мир РНК»: молекулу РНК, способную копировать саму себя. До тех пор никто не доказал, что подобная молекула существует или существовала когда-то. Однако перед Шостаком открылись такие возможности, которых не было у его предшественников.
