Окончив университет, Фокс перебрался в Калифорнийский технологический институт (Калтех), созданный в 1891 г. как профессионально-техническое училище, но за несколько десятилетий превратившийся в исследовательский центр мирового класса. Хотя сейчас Калтех – это сравнительно небольшой институт, в его стенах работали 34 лауреата Нобелевской премии, а его сотрудники имеют самый высокий в мире уровень цитирования. К моменту прибытия Фокса в 1930-х гг. в институте работало несколько самых выдающихся американских ученых, включая двух человек, сыгравших заметную роль в исследовании функционирования живых организмов на субклеточном уровне. Речь идет о химике Лайнусе Полинге и биологе Томасе Ханте Моргане. Полинг был отцом квантовой химии, а позднее сыграл ведущую роль в изучении молекулярных структур живой клетки. Морган прославился в качестве эволюционного биолога; он получил Нобелевскую премию за открытие роли хромосом в передаче наследственной информации у дрозофил. Эти два человека оказали на Фокса серьезное влияние и определили направление его научной деятельности.
В Калтехе Фокс начал интересоваться вопросами эволюции, особенно пребиотическими процессами, приведшими к «спонтанному зарождению первых форм жизни». Фокс был честолюбив. Он хотел работать по такой тематике, в которой мог бы совершить заметный прорыв. Он считал происхождение жизни важнейшей проблемой биологии – именно такой проблемой, которой избегали многие другие ученые и которую никто пока не решил. В этой области он мог выдвинуть новые гипотезы и критически проанализировать традиционные идеи. Забавно, что в конце научной карьеры Фокса многие ученые обвиняли его в приверженности устаревшим представлениям, которые уже не могли объяснить появление первых форм жизни.
За годы работы в должности профессора в Университете Флориды Сидней Фокс стал одним из самых знаменитых американских ученых, занимавшихся вопросами происхождения жизни. Он также был одним из первых ученых, включившихся в программу НАСА по астробиологии. НАСА обратилось к нему с предложением организовать первую в Америке научную конференцию по вопросам происхождения жизни в парке Вакулла-Спрингс, где впервые встретились Опарин и Холдейн. С этого момента Фокс активно использовал деньги НАСА для создания первой в стране лаборатории по астробиологии – Института космической биологии во Флориде. Когда в 1964 г. Фокс перебрался в Университет Майами, финансовая поддержка НАСА позволила ему организовать независимую исследовательскую организацию – Институт молекулярной эволюции, где в последующие два десятилетия трудилось несколько светил в области происхождения жизни.
