Сперва казалось, что Портеру удастся избежать судебной ответственности, но в феврале 1896 года он был арестован. Выпущенный с обязательством явиться на суд по обвинению в хищении банковских денег, охваченный паникой. Портер тайно выехал в Новый Орлеан и оттуда бежал в Гондурас — в Центральной Америке — за пределы юрисдикции судебных органов США.
В Гондурасе Портер прожил около года. Он познакомился там с другим американцем, тоже беглецом от закона. Этот молодой южанин, Эл Дженнингс, поездной налетчик, потомок разорившегося плантаторского семейства, впоследствии опубликовал важные воспоминания о своем друге писателе, «О. Генри на дне».
Портер оставался в Центральной Америке, пока его не настигло известие о смертельной болезни жены. Он вернулся домой, отдался в руки властей, был освобожден до суда под залог, похоронил жену, после чего в феврале 1898 года был приговорен к пяти годам заключения.
О тюремных годах Портера стало известно из появившихся после его смерти уже названных воспоминаний Дженнингса (они свиделись снова в тюрьме). Сам О. Генри до конца своей жизни не вспоминал о «.мертвом доме» ни словом. Он отбывал заключение в Колумбусе, в каторжной тюрьме штата Огайо, где царил режим, описание которого у Дженнингса (и в некоторых из обнаруженных писем О. Генри к родным) заставляет вспомнить о дневниках заключенных в более поздних тюрьмах гитлеровской Германии. Каторжан изнуряли непосильной работой, морили голодом, жестоко пытали, при неповиновении забивали насмерть.
Портера спасло знание аптекарского дела, обеспечившее ему привилегированное место ночного аптекаря при тюремной больнице. Он был избавлен от физических мук, но по характеру своей работы стал свидетелем большей части трагедий, происходивших в тюрьме.
Срок заключения Портера был снижен «за хорошее поведение». Летом 1901 года он был освобожден, пробыв в тюрьме несколько более трех лет.
Еще в заключении Портеру удалось переправить на волю и опубликовать три рассказа, и он принял решение стать профессиональным писателем. Выйдя из тюрьмы, он вскоре перебрался в Нью-Йорк, наладил связи с редакциями и, остановившись на псевдониме О. Генри, стал известен под этим именем широкой читательской публике.
Следуют восемь лет напряженной литературной работы. В конце 1903 года О. Генри подписывает контракт с самой многотиражной нью-йоркской газетой «Уорлд» на пятьдесят два воскресных рассказа в год по цене 100 долларов «за штуку». Он сотрудничает также в других литературных изданиях. В 1904 году он напечатал шестьдесят шесть рассказов и в 1905 — шестьдесят четыре. В этот период он работал как бы на литературном конвейере. Мемуарист вспоминает, как О. Генри сидит за столом, завершая два — сразу — рассказа, и его с нетерпением ждет редакционный художник, чтобы приступить к иллюстрациям. При всей изобретательности О. Генри ему не хватает сюжетов, и он иногда «покупает» их у друзей и знакомых.
