Биологические основы старения и долголетия | страница 22
Исходя из этой концепции, а также основываясь на закономерностях, свидетельствующих о роли повреждений ДНК в старении, в лекции, прочитанной в 1972 году в Киеве на IX Международном конгрессе геронтологов, нами было сформулировано следующее следствие: в ряду различных видов млекопитающих существует прямая корреляция между способностью клеток определенного организма к репарации ДНК и видовой продолжительностью жизни.
Несколько лет спустя (в 1974 году) американские радиобиологи Р. В. Харт и Р. Б. Сэтлоу обнаружили такую корреляцию при исследовании репаративного синтеза ДНК, индуцированного УФ излучением в клетках 10 плацентарных млекопитающих, различающихся по видовой продолжительности жизни примерно в 50 раз (от полевки, живущей менее 2 лет, до человека, видовая продолжительность жизни которого составляет около 100 лет).
Однако в этой и последующих работах, в которых также наблюдали корреляцию между продолжительностью жизни организмов и способностью их клеток к репарации ДНК, исследовали репарацию не спонтанных, а индуцированных излучениями повреждений ДНК. И пришли к выводу: часть спонтанных повреждений ДНК устраняется с помощью тех же ферментов, которые участвуют и в репарации повреждений ДНК, индуцируемых УФ или ионизирующим излучением, или химическими мутагенами.
Одна из наиболее изученных систем репарации, защищающих клетки от таких (генотоксических и мутагенных) агентов, состоит из ряда ферментов, залечивающих повреждения в ДНК путем вырезания измененных ее участков и замены их нормальными. Вспомним: хирург, прежде чем зашить концы ран, проводит их хирургическую обработку — удаляет поврежденные участки ткани, "освежает" рану. Процесс репарации начинается с выщепления измененных частей ДНК, например модифицированных оснований. Эта стадия репарации осуществляется также в несколько этапов (рис. 6).
Рис. 6. Схема работы эксцизионных (вырезающих) механизмов репарации ДНК.
>1. Индукция повреждения (реакция одного из оснований ДНК с ОН· или Н2О2 или другим эндогенным генотоксическим метаболитом; тепловое повреждение или попадание в ДНК квантов УФ, рентгеновского или другого вида ионизирующего излучения). >2. Узнавание повреждения и образование в ДНК разрыва. >3. Выщепление (вырезание) здорового участка ДНК, прилежащего к поврежденному. >4. Репаративный синтез ДНК. >5. Сшивание концов ДНК. В скобках указаны ферменты, катализирующие соответствующий этап репарации ДНК
Первый из них — "узнавание" повреждения в ДНК и образование вблизи него "надреза" (мы продолжаем проводить аналогию процесса репарации с работой хирурга). Такую операцию осуществляет фермент эндонуклеаза, разрушающий модифицированную нить ДНК. Затем подключается другой фермент — экзонуклеаза, который выщепляет модифицированное основание, а вместе с ним обычно и значительное количество "здоровых" оснований. В результате в ДНК образуется брешь. Поскольку же вторая нить остается целой, то, используя ее как матрицу, третий фермент — ДНК — полимераза заполняет эту брешь. Процесс репарации завершает четвертый фермент — лигаза. Этот фермент связывает вновь синтезированный участок ДНК с тем концом, который остался после процесса выщепления.
