В середине II в. до н. э., покорив Грецию и часть Малой Азии, Рим навязал длительную войну Митридату. Уступая Риму в силе и нуждаясь в поддержке союзников, Митридат оказывает помощь Боспорскому царству и Херсонесу в их борьбе со скифами. Из надписи конца II в. до н. э., найденной в Херсонесе, известно, что Митридат трижды (начиная со 110 г. до н. э.) посылал свое войско в Крым на помощь грекам. Трижды его полководец Диофант одерживал победы над скифами. На короткое время Митридат VI Евпатор стал властителем Боспорского царства и Херсонеса. Последний к тому же был подчинен боспорским правителям. Однако Митридат проиграл войну с Римом и покончил с собой в 63 году до н. э. в Пантикапее. Северное Причерноморье оказалось под контролем Рима.
В период войн и зависимости от Боспора вплоть до середины II в. н. э. Херсонес испытывал экономические затруднения и переживал перемены в социальном строе, которые выразились в консолидации богатых граждан, захвативших власть в свои руки. Была даже попытка установить тиранию, вызвавшая восстания народа. Важным моментом в истории Херсонеса являлось стремление обезопасить себя от новых притязаний варваров и освободиться от боспорской зависимости. Город искал защиты у сильного Рима, посылая к нему ходатаев. Неоднократные посольства закончились успешно. В 60-х годах I в. н. э. в Херсонес из Нижней Мезии (современная Румыния) вступили войска римского полководца Плавтия Сильвана, а в бухту (ныне Карантинная) вошел отряд кораблей римского флота. Это было первое пребывание римлян в Херсонесе. В 80-х годах I в. н. э. они покинули город из-за своих внутренних осложнений. Херсонес вновь оказался во власти Боспора и вновь добивался у Рима помощи в освобождении его от этой зависимости. Освобождение от зависимости было отмечено в Херсонесе выпуском монет с надписью «Элевтерас» (свободный, независимый).
Однако эта свобода была относительной. В середине II в. римляне вторично ввели войска в Херсонес, оценив его как важный форпост против враждебных варваров. Наступил второй период римской оккупации Херсонеса, формально сохранявшего свое самоуправление. Римляне наводили в городе свои порядки: брали налоги для содержания гарнизона, вели интенсивное строительство – укрепляли крепостные стены, построили казармы, термы, храмы, ремесленные мастерские. После трудных лет зависимости от Боспора в Херсонесе наблюдается экономический подъем. Его культура, оставаясь по существу греческой, постепенно принимает несколько иные формы.
