Ремесло и торговля оставались и в этот период на значительной высоте. Торговые соглашения следуют вавилонским формам, сохранились старые банки, занимавшиеся денежными операциями, видное хозяйственное значение остается за храмами. Некоторые клинописные таблички этого времени содержат двойные греческие и вавилонские - имена, что говорит о смешении колонистов с местным населением. Для нижней Месопотамии язык и клинопись Вавилона и в эллинистический период сохраняют за собой положение второго официального языка и общепризнанной письменности. Те же тексты не оставляют сомнения в том, что основой благосостояния верхушки общества было рабовладение. Земледелие велось, однако, и руками крестьян-арендаторов, выплачивавших землевладельцам и казне соответствующую ренту. Немалый экономический вес в общей экономике имели царские поместья, обрабатывавшиеся трудом рабов и свободных крестьян-арендаторов. Город был также источником значительных доходов для царя, получавшего с него ежегодно большие суммы; в экстренных случаях - во время войн - город поставлял необходимое обмундирование, оружие и деньги.
Во второй половине II в. до н. э., при Антиохе IV, можно отметить оживление эллинизации восточных областей. В ее основе лежало давление со стороны греческих элементов, их стремление к экспансии. В конце IV-начале III в. перевес был явно на стороне греко-македонских элементов, поставленных в привилегированное положение, но исподволь Восток взял свое и потеснил греков. Оживление эллинизации выражало собой стремление вернуть утерянные возможности, укрепить экономические позиции для западной торговли.
Между тем назревали новые политические факторы. В III в. до н. э. управлять Бактрией и Согдианой из Антиохии стало невозможно. Порученная около 250 г. одному из военачальников Антиоха II, Диодоту, эта сатрапия пользовалась относительной самостоятельностью. После Диодота до 227 г. под именем Диодота II правил его сын. Но в Иране росли новые силы. Арсак, глава кочевого племени парнов, входивших в сообщество дахов, начал объединение Парфии борьбой с Андрагором, представлявшим военную власть Селевкидов. Тиридат, брат Арсака, успел захватить Гирканию и Парфию. Так образовалось Парфянское государство.
Поход Селевка II, собравшего армию в Вавилоне и двинувшегося на Тиридата в 228 г., был неожиданно прерван вестью о восстании в Антиохии. Тиридат сохранил за собой господство в Прикаспийских областях до 211 г., года своей смерти. При его сыне Артабане I (умер в 191 г.) Селевкиды продолжали пытаться покончить с Парфией, но безуспешно. Одним из крупнейших государств Передней Азии Парфия становится при Митридате (171-137 гг.), чему не могла помешать и активность Антиоха IV. Митридат последовательно присоединяет Гедрозию, Сеистан, Арию с Гератом; завоевание Элимаиса и Мидии делает для него доступным Междуречье. В 142 г. в руках Митридата оказывается Вавилон, в июле 141 г. Митридат захватывает Селевкию, а в 140 г. вавилонские клинописные документы воскрешают титул Ахеменидов, чтобы назвать парфянского владыку "царем царей". Началом новой парфянской эры в Вавилоне считали 1 нисана (апреля) 247 г.
