В отличие от белков фазы II ферменты фазы I – это работники широкого профиля. Продукты метаболизма фазы I менее специфичны, так как многие ферменты этой фазы действуют на самые разнообразные молекулы – субстраты – и способны производить разнообразные продукты. Основная функция большого класса ферментов фазы I, цитохромов P450, – процесс монооксигенирования, то есть присоединения части молекулы воды (ОН-группы) к одному из нескольких потенциальных мест связывания исходного вещества. Этот процесс лишь ненамного увеличивает водорастворимость вещества, однако этого может быть достаточно для его выведения. Эти белки обычно находятся не в цитоплазме, а на внутренней мембране митохондрий. В каждой реакции фазы I участвует не один, а два белка, обменивающихся друг с другом электронами. Из-за этого общая скорость реакций метаболизма фазы I обычно меньше, чем фазы II.
Когда в клетке происходят процессы как первой, так и второй фаз, это может приводить к постепенному преобразованию жирорастворимого вещества в водорастворимое. Но в некоторых случаях взаимодействие двух систем может давать непредсказуемые последствия. Прекрасным примером может служить метаболизм ацетаминофена, активного ингредиента «Тайленола»[2]. Многие полагают, что это лекарство совершенно безопасно, и «если немного – это хорошо, то чем больше, тем лучше». Это очень опасное заблуждение. За выведение ацетаминофена из организма отвечают немногочисленные белки фазы II, локализованные в клетках печени. При метаболизме ацетаминофена образуется водорастворимый конъюгат (ацетаминофенная основа с присоединенной к ней сульфатной или глюкуронидной группой). Однако при его образовании примерно 2 % молекул исходного вещества превращаются под воздействием белков фазы I в два других метаболита (хинонимины). Эти вещества высокотоксичны и способны разрушать ткани печени и почек, но, к счастью, они претерпевают быстрое преобразование (с помощью других белков фазы II) в конъюгированную водорастворимую нетоксичную форму.
При передозировке ацетаминофена в результате тех же самых процессов биотрансформации концентрация как конъюгатов, так и хинониминов в клетке многократно возрастает. Поэтому увеличивается и токсическое воздействие. Точно так же увеличивается образование хинониминов и при сочетании «Тайленола» и других подобных препаратов с алкоголем, так как он уменьшает активность ферментов фазы II (тем самым снижая скорость преобразования токсичных метаболитов в подлежащие выведению конъюгаты).
