Хотя вопросы веры всегда окрашивали отношения между русскими христианами и мусульманами Средней Азии, по крайней мере до падения Ташкента религия никогда не являлась первоочередной проблемой в отношениях между сторонами, никогда не предпринимались «крестовые походы» с единственной целью обратить в иную веру население, проживавшее на конкурирующей территории. Это обусловливалось, видимо, тем, что после принятия Россией христианства Средняя Азия доминировала в ней лишь в качестве придатка монгольских властей в третьей четверти XIII столетия, а монголы в то время не желали распространения ислама в России. Вскоре после того, как крах Золотой Орды в XV веке позволил царям раздвинуть границы своей территории в направлении Сибири, Россия начала продвижение в сторону недавно образовавшегося ханства, союзного Бухаре. Хотя русских привела туда не антипатия к мусульманам, это преднамеренное предприятие стало для двух сторон религиозным состязанием, так же как первой пробой политических сил, настроившей азиатское ханство против Москвы.
Бухарский хан Абдалла (правление 1557–1598) отправил в 1572 году в Сибирь религиозную миссию с целью укрепления ислама, а в 1598 году в послании своему протеже, сибирскому хану Кучуму (пр. 1563–1598), еще раз подчеркнул религиозное значение защиты Сибири от русских: «Врагами нашей веры в настоящее время являются кафиры [русские]… тебе нужно заключить мир [с местными азиатскими вождями] и подумать о том, чтобы снова изъять твои земли из рук кафиров. Если ты не понимаешь этого сейчас… то останешься бессильным перед кафирами».
Кучум и Абдалла умерли вскоре после составления этого послания, а Россия продолжила поглощение Сибири, и хотя это столкновение создало напряжение в отношениях между Бухарой и Москвой, оно не воздвигло религиозных барьеров для дальнейшего общения.
Несмотря на отдельные конфликты между «верующими» и «неверными», как называли друг друга представители обеих религиозных конфессий, религия с самого начала стала важным государственным вопросом в отношениях между Россией и Средней Азией в связи с паломничеством и заключением браков. Эти ситуации спорадически повторялись в период, когда Астраханское ханство подчинилось России в XIV столетии и далее из-за русской оккупации через три столетия. Наиболее удобные пути для паломников из Средней Азии в Мекку проходили прямо через Персию, но они блокировались враждебными мусульманами шиитского вероисповедания, и теперь для суннитов была закрыта основная альтернативная дорога через территорию татарского Астраханского ханства. Поэтому мусульманам приходилось добиваться разрешения проходить по территории, удерживавшейся Россией, чтобы совершить продолжительное путешествие через Черное море в Стамбул, а оттуда в Мекку. Дипломатическая почта в Россию из Бухары и Хивы, особенно в XVII и XVIII веках, часто содержала просьбы об обеспечении беспрепятственного прохода мусульман в их Священный город. Как правило, русские неохотно давали такое разрешение. До указа Екатерины II от 9 мая 1780 года позиция царствующего дома относительно связей между мусульманскими странами оставалась негативной: «Одним из политических правил было… блокировать связи с единоверцами, как для мусульман, проживающих в границах империи, так и для мусульман, не являющихся подданными [России], населяющими Великую Татарию, через данную территорию, с Крымом, Кубанью и Оттоманской Портой».
