Когда в 1480 г. хан Большой Орды Ахмат двинул к границам Руси свое огромное войско, Менгли-Гирей совершил крупный набег на Великое княжество Литовское и страшно опустошил земли вокруг Киева Великий князь литовский не рискнул оставить свои владения и оказать помощь Ахмату. В итоге полуторамесячных упорных и ожесточенных боев на реке Угре в сентябре — октябре 1480 г. (получивших наименование «Стояние на Угре») Русь свергла ордынское владычество. Этому в весьма значительной мере способствовало Крымское ханство.
Союзные отношения между Крымским ханством и Русским государством сохранялись до начала XVI в. Совместными усилиями сторон Большая Орда была окончательно уничтожена
В 1505 г. ушел из жизни Иван III, создатель Российского государства, получивший от современников прозвище Великий. В 1515 г. скончался хан Менгли-Гирей. Н.М. Карамзин писал о нем: «Испытав непостоянство судьбы, умный, добрый Менгли-Гирей хотел взять меры на случай новых превратностей и заблаговременно изготовить себе убежище. Сия печальная мысль расположила его к верному дружеству с Иоанном».
Последующие отношения России и Крымского ханства складывались чрезвычайно напряженно, поскольку крымские ханы (ставшие вассалами могущественной Османской империи) стремились воссоздать Золотую Орду, захватив Казань, Астрахань, а то и саму Москву. Крымское ханство претендовало также на получение ордынской дани (как от Московского государства, так и от Великого княжества Литовского). Огромный ущерб русским землям наносили постоянные набеги крымцев. Главной их целью был захват пленников для дальнейшей продажи их в рабство. В этих условиях одной из важнейших внешнеполитических целей России в XVI–XVII вв. стала защита своих южных рубежей.
Основным способом решения этой задачи долгое время оставалось строительство пограничных укреплений — засечных черт. Они представляли собой систему крепостей, стен, валов, лесных завалов (засек), тянувшуюся на многие сотни верст. Особенно грандиозные работы начались в 1635 г. и закончились в 1653 г. Была создана знаменитая Белгородская засечная черта, Крайней западной точкой ее была крепость Ахтырка (неподалеку от нынешнего Харькова). Далее укрепления шли через Белгород, Воронеж, Тамбов и в Симбирске подходили к Волге. Преодолеть эту линию укреплений легкая татарская конница уже не могла
Новый этап русско-крымских отношений был связан с воссоединением Украины с Россией в 1654 г. По Крыму тогда поползли слухи о близком конце и ханства, и даже мусульманской веры. «Сказывали волхвы их, абызы, — писали в своем отчете русские послы к хану, — что де идет Крымскому юрту кончина, и немного де быть им на Крымском юрте…что им быть в своей вере и владеть Крымом немного, лет семь, или восемь, а то все будет вера православная». Россия на юге от обороны постепенно переходит в наступление на Крымское ханство и Османскую империю. Его целью являлись полное искоренение угрозы опустошительных набегов, хозяйственное освоение плодородных земель Северного Причерноморья и обретение выхода к Черному морю.
