Социальная и политическая борьба внутри свободного населения, как и на Западе, переплеталась с религиозной и этнической. Арианство на Востоке было фактически целиком разгромлено. «Варварская» арианская партия не проявляла себя после убийства временщика Аспара, алана-арианина, в 471 г. по приказу Зинона. Но на смену арианской шла другая церковная смута.
На Эфесском соборе 431 г. было осуждено учение константинопольского патриарха Нестория, утверждавшего раздельное происхождение человеческой и божественной природ во Христе и именовавшего Деву Марию «человекородицей». На этом, однако, христологические споры не кончились. Константинопольская богословская школа полагала дискуссию завершенной, тогда как александрийцы настаивали на более радикальном осуждении несторианствующих. В конце концов, сформировалось несколько оттенков учения, которое получило название монофизитства (одноестественничества). Оно утверждало не соединение, а полное слияние человеческого и божественного во Христе. Своих противников, толковавших эфесскую формулу более умеренно, монофизиты обвиняли в «четверении Троицы» и внесении «новшеств». Вопрос обрел крайнюю остроту и вылился в догматический спор. На Втором Эфесском соборе 449 г. монофизиты взяли верх. Но в 451 г. в Халкидоне они потерпели полное поражение.
Вопрос, однако, не был закрыт, перейдя в этнополитическую плоскость. В Александрии и Антиохии многие восприняли победу диофизитов как торжество греков над сирийцами и коптами. Произошел церковный раскол, за сирийские и египетские епископские кафедры развернулась ожесточенная борьба с участием властей. Дйофизитская Церковь позже получила на востоке империи прозвище мелькитской (царской). А монофизитство стало религиозным знаменем для армянского, сирийского и копто-египетского сепаратизма. В греческих городах с религиозной борьбой переплеталась социально-политическая. К началу VI в. димы объединяются в так называемые «цирковые партии», именовавшиеся по цветам лент своих колесниц на ипподроме. Самыми влиятельными становятся партии венетов («голубых») и прасинов («зеленых»). Обычно считается, что венетами верховодили представители сенатской знати, а прасинами — торговые круги. Многие прасины исповедовали монофизитство, тогда как венеты были ревностными поборниками православия. Обе стороны имели вооруженные отряды, регулярно дестабилизировавшие обстановку в городах и в империи в целом.
Императоры занимали различную позицию в религиозно-политических спорах. Зенон, сперва столкнувшись с вооруженной оппозицией в Сирии, затем в интересах политической стабильности поддержал монофизитов. Это поставило столичную Церковь на грань полного раскола. Анастасий (491–518) еще последовательнее продолжал политику Зенона, что способствовало его популярности в Сирии и Египте. Это было особенно важно в условиях возобновившихся войн с персами. Однако долго копившееся недовольство на Балканах вылилось в 512 г. в мятеж под предводительством Виталиана. Со вступлением на престол Юстина происходит решительный поворот в сторону поддержки ортодоксии.
