22 июня 1941 года Щ-306 встретила в составе Отдельного учебного дивизиона подводных лодок в Ораниенбауме. 25 июня 1941 года Щ-306 вышла в море и 27 июня заняла позицию в районе маяка Калбодагрунд на южных подходах к г. Хельсинки. Противолодочные дозоры противника не давали подводной лодке нормально произвести зарядку батарей, поэтому Щ-306 по ночам вынуждена была отходить к эстонскому побережью. 27 июня при возвращении «Пикши» на позицию, ее атаковала группа финских противолодочных катеров, которые сбросили на Щ-306 около двух десятков глубинных бомб. Благополучно уклонившись от атаки, Щ-306, продолжая идти в подводном положении, через некоторое время оказалась на маршруте конвоя, сопровождавшего поврежденный крейсер «Максим Горький». Услышав отдаленные взрывы затраленных мин, которые расстреливал эсминец «Стерегущий», на подводной лодке посчитали себя вновь атакованными, и командир принял решение погрузиться ниже рабочей глубины. Щ-306 опустилась на 93 метра. Давлением воды были раздавлены находившиеся на мостике магнитный компас и репитер гирокомпаса.
2 июля в результате навигационной ошибки в районе банки Калбодагрунд Щ-306 села на мель, с которой снялась самостоятельно. На следующий день, услышав отдаленные взрывы глубинных бомб, командир вновь увел подводную лодку на глубину 30–40 метров, где она маневрировала в течение 12 часов. 6 июля, не атаковав ни одной цели, Щ-306 отозвана с позиции и покинула район патрулирования. На следующий день подводная лодка благополучно вернулась в базу. По многим послевоенным советским источникам за время первого похода противник сбросил на Ш-306 более 200 глубинных бомб. В конце августа 1941 года Щ-306 перешла в Кронштадт для ремонта. 21 сентября в ходе массированного налета немецкой авиации на крепость и корабли «Пикша» получила повреждения осколками взорвавшейся в 5 метрах от корпуса подводной лодки авиабомбы: были перебиты трубы вентиляции цистерны главного балласта, сам прочный корпус получил вмятины, ранено 11 членов экипажа подводной лодки, четверо из них тяжело. 26 сентября подводная лодка перешла в Ленинград, где на заводе №-189 продолжила ремонт.
Новые повреждения Щ-306 получила в мае 1942 года от огня артиллерии. 13 мая в результате двух подводных взрывов была нарушена герметичность топливной цистерны №-2, разбиты баки пяти элементов второй группы. Внутрь прочного корпуса подводной лодки стал поступать соляр.
31 мая взрывом снаряда была повреждена надстройка и разбиты баки аккумуляторов стоявших на пирсе. 13 октября 1942 года ремонт был завершен, Щ-306 перешла в Кронштадт.
