Однако этой системе присущи и недостатки:
– отсутствие ксенобиотиков во многих жизненно важных органах (сердце, головной мозг);
– низкая защита организма при других путях проникновения ксенобиотиков (слизистые, раны, инъекции);
– токсификация некоторых веществ.
Например, популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждает печень и почки.
Бенз(а)пирен превращается в канцерогенный метаболит дигидроксиэпоксид, следовательно, бенз(а)пирен только проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома P-450.
Наряду с микросомальными существуют и внемикросомальные реакции первой фазы. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминооксидазы – в митохондриях.
Основные функции второй фазы метаболизма те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты этой фазы относятся к классу трансфераз. Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиалоплазме, но один из них – в мембранах ЭПС и митохондриях, другой – в хроматине.
Функциональная активность всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы.
Однако трансферазы имеют важные достоинства:
– находятся во всех клетках;
– функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм;
– осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы.
Например, они обезвреживают токсичные метаболиты хлороформа (фосген), парацетамола.
Совместное функционирование обеих фаз метаболизма достаточно эффективно. Оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и самых разных групп: токсических веществ, мутагенов, канцерогенов, пестицидов, красителей, растворителей, лекарств и т. д.
Метаболизм ксенобиотиков происходит в разных частях клетки, но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метаболизм или связывание ксенобиотиков до поступления их в ядро или митохондрии. При попадании ксенобиотика в клетки печени начинается быстрое увеличение поверхности эндо-плазматического ретикулума. Одновременно индуцируются системы глюкуронирования и P-450: включаются соответствующие гены и синтез компонентов этих систем многократно усиливается. Когда ксенобиотик будет полностью удален, все возвращается к норме.
