Кортес 18 февраля 1519 года вышел из Гаваны с эскадрой из 11 кораблей при 670 человек в экипажах (в том числе 200 индейцев). Экспедиция достигла берегов Юкатана, где испанцы внезапной атакой захватили город Табаско. Застигнутые врасплох индейцы, согласились присягнуть испанскому королю, уплатить контрибуцию и предоставить победителям 20 рабынь; одна из них, Марина, стала спутницей Кортеса и помогала ему в качестве переводчицы. Погрузив отряд на корабли, Кортес направился на северо-запад и высадился в том месте, где позже возник город Веракрус.
Индейцы приняли прибывших любезно, и король ацтеков Монтесума пытался богатыми дарами побудить испанцев оставить его страну. Подарки возбудили у Кортеса жадность. Он приказал уничтожить корабли и во главе своего отряда направился в глубину материка. Его отряд пополнился четырьмя сотнями воинов из племени угнетенного ацтеками. Также и жители города Тласкала после короткого сопротивления решили поддержать испанцев против Монтесумы, усиливая отряд Кортеса шестью тысячами воинов. С жителями города Чолула Кортес расправился жестоко, узнав, что они намерены устроить на него засаду. Таким образом, путь к столице Теночитлан (ныне Мехико) был открыт. 8 ноября Монтесума торжественно принял европейцев, которые немедленно укрепились в городе. Вскоре группа индейцев напала на один из испанских отрядов, оставшихся на побережье, что дало Кортесу повод арестовать Монтесуму. Формально Монтесума оставался королем, но должен был выполнять все приказания Кортеса. Завоеватели захватывали все новые и новые трофеи.
Обеспокоенный успехами Кортеса, Веласкес, выслал в Мексику эскадру из 18 кораблей и 700 человек солдат с приказанием арестовать Кортеса и его офицеров, намереваясь потом завоевать страну до конца. Узнав об этом, Кортес оставил в столице гарнизон из 150 человек, а сам 20 мая 1520 года направился на побережье. Здесь он разгромил своих соотечественников, большинство из них взял в плен и вскоре включил их в ряды своих солдат. В это время в Мексике началось общее восстание. Кортес отступил в столицу, которую осадили восставшие. Монтесума, подчиняясь победителям и желая умиротворить население, пытался произнести речь перед восставшим народом, но был убит камнем, брошенным одним из патриотов. Положение стало столь тяжелым, что Кортес решил эвакуировать столицу. Отступление совершилось ночью с 1 на 2 июля; испанцы потеряли 860 человек убитыми, оставили все орудия, трофеи, большинство лошадей. Через неделю они дошли до Тласкалы, где пополнили недостаток снаряжения и наново вооружили армию. В конце декабря Кортес снова направился в Теночитлан. Перед началом штурма он занял соседний город Тескоко и организовал там военную базу. 28 апреля 1521 года Кортес приступил к штурму столицы одновременно с трех сторон. Осада длилась 3 месяца. Защита была ожесточенной, борьба шла за каждый отдельный дом. Ацтеки капитулировали только лишь 13 августа. Кортес приказал казнить царя Гуатимосина и двух сочувствовавших ему касиков. Испанцы вырезали население и долгое время грабили город, разрушая и уничтожая все, чего нельзя было захватить с собой.
