В 1736 году произошли большие перемены в центральном горном управлении. По проискам Бирона был вызван из Саксонии барон Шемберг, а Берг-коллегия была реорганизована в Берг-директориум. Была задумана грандиозная спекуляция с передачей казенных заводов в частные руки, в результате которой нажился бы Бирон и его ставленники, которые вознамерились, по словам В. Н. Татищева, «оный великий государственный доход (т. е. доход от горных заводов. — Л. И.) похитить». В. Н. Татищев в качестве начальника горных заводов на Урале мешал осуществлению этих замыслов. Поэтому его повышают в чине (произведен в тайные советники) и переводят возглавлять Оренбургскую экспедицию на место умершего И. К. Кирилова.
26 мая 1737 года он выехал из Екатеринбурга в Мензелинск, оставив Екатеринбурской горной школе всю свою библиотеку — более 1000 книг. В. Н. Татищев пробыл начальником Оренбургской экспедиции два года. Он сразу не поладил с уфимским воеводой Шемякиным. За Шемякиным стояла целая клика его приверженцев, засыпавшая Петербург доносами на нового, непокладистого начальника. Кроме того, В. Н. Татищев окончательно восстановил против себя Бирона разоблачением деятельности Шемберга.
В 1739 году В. Н. Татищев поехал в Петербург с докладом о положении дел в Оренбургском крае, там его задержали и отрешили от должности. Тотчас же была создана специальная следственная комиссия. Бирон лично вмешался в это дело, что не предвещало ничего хорошего. Есть указания, что В. Н. Татищев был даже посажен в Петропавловскую крепость. В 1740 году Бирону удалось подвести под суд и казнить политических единомышленников В. Н. Татищева — Волынского, Еропкина, Хрущева и др. (Хрущев был помощником В. Н. Татищева во время его второго управления уральскими заводами), казалось, что выхода для В. Н. Татищева уже нет. Как сам он смотрел на дело, видно из того, что он решил написать для сына «Духовную», имеющую, кстати сказать, большой публицистический интерес. Его спасли, конечно, только смерть императрицы Анны и падение Бирона в ноябре 1740 года.
Оренбургский период также не был бесплоден в научном отношении. Прибыв в 1739 г. в Петербург, В. Н. Татищев привез законченный первый вариант своей «Истории». Она наделала шуму, но, как нередко бывает с работами, прокладывающими новые пути, принята была не только недружелюбно, а прямо враждебно: «Иному то, другому другое неправно было, — писал впоследствии В. Н. Татищев, — что один хотел, дабы просторнее и яснее писать, то самое другой советовал сократить или совсем оставить: да недовольно было того: явились некоторые с тяжким порицанием, якобы я в оной православную веру и закон опровергал». Указывали и на то, что В. Н. Татищев якобы недостаточно учен и т. п.
