Она так хотела побыстрее освоить русский, что вставала по ночам, чтобы в тишине заучить то, что оставлял ей записанным в тетрадках Ададуров. Принцесса экономила время и не желала тратить его на переодевание. Ей казалось, что в комнатах достаточно тепло, поэтому за стол с тетрадями она садилась в неглиже и босиком. Она еще ничего не знала о русских сквозняках, гуляющих по полу даже в императорских дворцах и домах именитых вельмож. София не заметила, как сильно простудилась. На пятнадцатый день пребывания в Москве она подхватила болезнь, от которой едва не умерла.
То, что она нездорова, София поняла, когда стала надевать парадное платье, чтобы идти с матерью на обед к великому князю Петру Федоровичу, своему жениху. У нее неожиданно начался сильный озноб, и ей с большим трудом удалось уговорить мать оставить ее дома и разрешить лечь в постель. Когда мать Софии вернулась из гостей, то обнаружила принцессу почти без сознания, с сильной температурой и нестерпимой болью в боку. Она решила, что у дочери оспа, от которой умер в России ее брат, герцог Голштинский Карл, жених Елизаветы Петровны.
Пять дней ушло на препирательство старшей принцессы Цербстской с придворными врачами по поводу методов лечения дочери. Врачи хотели пустить принцессе Софии кровь и тем самым облегчить ее страдания, мать требовала лечить ее от оспы, хотя никаких явных признаков этого заболевания не было. На пятый день из Троицы приехала императрица Елизавета и прямиком прошла в комнату больной. С ней был лейб-медик Лесток. Выслушав врачей, императрица велела немедленно пустить принцессе кровь, после чего сразу наступило некоторое облегчение. Но София боролась за жизнь еще три недели, пока не прорвался страшный нарыв в правом боку, возникший от простуды.
Во время болезни, находясь между жизнью и смертью, принцесса продолжала думать о своих политических интересах. Когда ей стало совсем плохо, мать хотела послать за протестантским пастором, но София отказалась и потребовала позвать своего нового православного духовника Симона Теодорского. Позже в своих мемуарах она напишет: «Призвали его, и он говорил со мною в присутствии всех, и все были очень довольны нашим разговором. Это очень расположило ко мне императрицу и весь двор. Императрица часто плакала обо мне». Так, невольно, болезнь оказала Софии неожиданную услугу, сблизив ее с Елизаветой Петровной.
В то же время болезнь принцессы вызвала оживление в стане противников брака с ней великого князя Петра Федоровича. Это сильно рассердило императрицу Елизавету, и она во всеуслышание заявила, что даже если она, к своему несчастью, потеряет такое дорогое дитя, то саксонскую принцессу в невесты своему племяннику все равно не возьмет. Но все же, несмотря на приязнь к Софии, императрица на случай ее смерти рассматривала как вариант другую невесту наследника — принцессу дармштадтскую, которую также рекомендовал император Фридрих Прусский.
