Росло также и политическое влияние огромного монастырского города. В годы правления Сё-нё, четырнадцатого настоятеля (конец XVI в.), Исияма Гобо был провозглашен официальным центром секты Хонгандзи, оттеснив храм Ямасина Хонгандзи, занимавший это место долгое время.
Однако дни существования мощного буддийского центра были уже сочтены. В середине XVI в. среди воинственных феодальных князей, ведших нескончаемые войны с соседями, выделился Ода Нобунага, обладатель небольшого владения в провинции Овари. Честолюбие, коварство и жестокость характеризовали его личность и деятельность.
Маленький замок в Нагоя, полученный в наследство от отца, Ода превратил в «штаб-квартиру», где разрабатывал планы своих дерзких набегов на соседние земли и военных кампаний, неизменно увеличивавших размеры его владений. В конце 50-х годов Ода захватил соседнюю провинцию Мино, в 1560 г. разгромил войска крупного феодала Имагава и, расправившись с одним из самых мощных противников — домом Китабатакэ, присоединил к своим владениям богатую территорию на Тихоокеанском побережье — провинцию Исэ.
В 1568 г. Ода Нобунага осадил столицу и, разгромив правительственные войска, взял Киото и низложил сёгуна. С самого начала своей деятельности честолюбивый феодал прославился враждебностью к буддийскому духовенству и монастырям, этим оплотам сепаратизма, концентрировавшим к тому же и немалую военную силу.
Наиболее значительными противниками Ода оказались монастыри Исияма Хонгандзи и Энрякудзи. В 1570 г. (первый год Гэнки) Ода предъявил ультиматум главному настоятелю Исияма Хонгандзи — Кэн-нё. Ода требовал безоговорочной капитуляции, полного подчинения всего населения Исияма Гобо новому диктатору, а также передачи ему огромных культурных ценностей монастырского города. Кэн-нё ответил отказом.
Началась жестокая одиннадцатилетняя борьба монастыря с войсками Ода Нобунага. Много раз защитники осажденного города не только отбивали ожесточенные атаки, но и сами переходили в наступление. С первых же дней осады монахи обнаружили хорошие способности профессиональных воинов, а Кэн-нё — талантливого военачальника. Они великолепно ориентировались в быстро меняющейся военной обстановке, делали правильные стратегические и тактические расчеты. Это помогало монастырю длительное время выдерживать натиск войск Ода.
В известной мере положение осажденных облегчалось тем, что Ода вел борьбу на нескольких фронтах. Он отвлекал значительные силы на осаду Энрякудзи и на наступление на соседний с Нанива портовый город Сакаи. Осажденные в Энрякудзи не только оказывали сопротивление, но и наносили серьезный урон войскам Ода — операции возглавлял совет при настоятеле монастыря, в котором действовали, как и в Исияма Гобо, решительные и опытные воины-монахи.
