Излюбленным оружием летчиков были тяжелые НАР С-24 с высокими точностными характеристиками (с 2000 м ракеты укладывались в круг диаметром 7-8 м) и мощным осколочно-фугасным действием, которые хорошо подходили для борьбы с самыми разными целями. Су-25 мог нести до восьми ракет, запуск которых осуществлялся даже со сложных видов маневра, пологого и едва ли не отвесного пикирования. Пару С-24 предписывалось оставлять даже при возвращении, "на всякий случай". По пулеметным гнездам и машинам душманских караванов штурмовики вели огонь из бортовой пушки ГШ-2-30, обладавшей высокой скорострельностью и мощным снарядом. Инструкция рекомендовала вести стрельбу короткими односекундными очередями по 50 бронебойно-разрывных и осколочно-фугасных снарядов (масса такого залпа составляла 195 кг), но летчики старались расстрелять цель "с гарантией", полоснув по ней длинной очередью, и зачастую после 2-3 нажатий на боевую кнопку оставались без патронов. Позднее на штурмовиках появился вариант пушки с жидкостным охлаждением стволов, позволившим повысить продолжительность очереди без риска перегрева и быстрого износа. Садиться с неизрасходованным полным боекомплектом пушки не разрешалось - могла сложиться и без того нагруженная передняя стойка.
На равнинной местности хорошо показал себя автоматический прицел АСП-17БЦ-8, с помощью которого велась стрельба из пушки, пуск ракет и бомбометание. Пилоту требовалось лишь удерживать объект атаки в марке прицела, автоматика которого при помощи лазерного дальномера учитывала расстояние до цели, а также делала поправки на высоту, скорость, температуру воздуха и баллистику боеприпасов, в нужный момент давая команду на сброс бомб. Применение АСП давало очень качественные результаты, и летчики даже спорили между собой за право вылететь на штурмовике с хорошо отрегулированным и отлаженным прицелом. В горах его надежность снижалась - с резкими перепадами высот и сложным рельефом вычислитель прицела не мог справиться и давал слишком много промахов. В этих случаях приходилось вести огонь, пользуясь АСП как обычным коллиматорным прицелом, а бомбы сбрасывать "по велению сердца".
Уважение летчиков заслужили продуманная защита систем основных агрегатов и кабины Су-25. Ее титановый бронекороб толщиной до 24 мм и лобовое бронестекло не могли пробить пули стрелкового оружия и ДШК, и на бортах Су-25 встречались следы размазанных пуль. Штурмовики хорошо держали удар - самолет А. Лавренко, получив над Панджшером зенитный снаряд в хвостовую часть, прилетел с почти полностью перебитой тягой управления, от которой оставалось менее 1.5 мм металла. Сумел дотянуть до аэродрома и майор Г. Гарус, на машине которого пули ДШК навылет пробили двигатель и полностью вывели из строя гидросистему.
