Выйдя замуж, С. А. Толстая, выросшая в Москве и на даче и не знавшая до тех пор деревни, не сразу вошла в роль хозяйки имения, больше помогая Толстому в его литературных занятиях в качестве переписчицы. Первым произведением Толстого, перепиской которого С. А. Толстая занималась в октябре 1862 г., была повесть «Поликушка».
Работа эта была любимейшим занятием С. А. Толстой в 1860-х—1870-х годах, но посвящала она этому не так много времени, как принято думать.
С течением времени Софья Андреевна всё глубже и глубже входила в дела по хозяйству, ведя с присущей ей пунктуальной деловитостью ежедневные приходо-расходные записи и составляя всякого рода описи. От этих занятий отрывали ее рождения и кормления детей, которых у С. А. Толстой было тринадцать — Сергей (р. 28 июня 1863 г.), Татьяна (р. 4 октября 1864 г.), Илья (р. 22 мая 1866 г., ум. 12 декабря 1933 г.), Лев (р. 20 мая 1869 г.), Марья (р. 12 февраля 1871 г., ум. 27 ноября 1906 г.), Петр (р. 13 июня 1872 г., ум. 9 ноября 1873 г.), Николай (р. 22 апреля 1874 г., ум. 20 февраля 1875 г.), Варвара (р. и ум. 1 ноября 1875 г.), Андрей (р. 7 декабря 1877 г., ум. 24 февраля 1916 г.), Михаил (р. 20 декабря 1879 г.), Алексей (р. 31 октября 1881 г., ум. 18 января 1886 г.), Александра (р. 18 июня 1884 г.) и Иван (р. 31 марта 1888 г., ум. 23 февраля 1895 г.).
Несмотря на наличие многочисленных нянек, гувернанток и гувернеров, С. А. Толстая сама вела воспитание своих детей, любя их «до страсти, до боли», как она записала в дневнике (27 августа 1866 г.).
Находила С. А. Толстая время и для общественной работы. Так она проявила большую энергию в деле помощи голодающим в 1891—1892 гг.
Ее письмо в редакцию «Русских ведомостей», напечатанное в № 303 за 1891 г. с призывом прийти на помощь голодающим, вызвало многочисленные пожертвования деньгами, хлебом и мануфактурой. Трижды С. А. Толстая помещала в печати отчеты о пожертвованиях («Неделя» 1891, №№ 47, 50 и 1892 № 30).
Понимая, какую огромную научную ценность представляют рукописи Толстого, Софья Андреевна в 1888—1889 гг. с согласия Льва Николаевича привезла рукописи 1850-х—1880-х гг. в Москву и поместила их на хранение в Отделение рукописей Румянцевского музея. 12 января 1904 г. рукописи были перевезены ею на хранение в Исторический музей в Москве, где было организовано «Отделение имени Л. Н. Толстого», но 28 и 29 января 1915 г. рукописи снова были переданы на хранение в Румянцевский музей (ныне Всесоюзная библиотека им. В. И. Ленина), где они и хранятся в настоящее время. В 1924 г. при Отделении рукописей основан «Кабинет имени Л. Н. Толстого».
