Опасаясь, что «башкирское возмущение» может помешать делу экспедиции, Кирилов обратился в Кабинет министров за помощью.
«Если никакие резоны не годятся, — писал он, — то напрасно я в таком великом деле азарт на себя взял, ибо тремя батальонами, со мною на первый случай посланными, обнять и в вечном владении утвердить две провинции нельзя».
Прося военной помощи, Кирилов, однако, старался убедить колеблющееся правительство в том, что налет башкир на Вологодский драгунский полк — всего лишь «малое воровское нападение», из-за чего нет нужды останавливать «к великой славе зачатое дело».
В начале августа отряд Кирилова все же достиг устья Ори, места впадения реки в Яик (Урал), и приступил к сооружению крепостных стен. 31 августа после богослужения и артиллерийского салюта — трех залпов пушечных батарей — был заложен и сам Оренбург. Город-крепость с девятью бастионами.
Оставив в нем небольшой гарнизон и ограниченный запас продовольствия, Кирилов 7 сентября двинулся в обратный путь. На отряд полуголодных солдат и казаков все чаще наскакивали шайки лихих наездников. Они внезапно появлялись из засады и, осыпав отряд стрелами, исчезали. В 130 верстах от Уфы русскую экспедицию атаковали орды башкирской конницы Акая Кусумова. Это открытое вооруженное столкновение, десятки убитых и раненых заставили Кирилова серьезно озаботиться и принять контрмеры. Прибыв в Уфу, он направил в Сенат доношение о начале башкирского восстания. На помощь Кирилову спешно было послано войско под командованием генерал-лейтенанта Алексея Ивановича Румянцева с наказом действовать уговорами и только в крайних случаях — оружием.
По прибытии в Уфу Румянцев разослал башкирам манифесты, призывая их прекратить бунт и явиться с повинною. Мятежники продолжали нападать на армейские гарнизоны и поселения русских, портили строения, сжигали мосты и крепостные ограждения, грабили обозы русских купцов. Особенно свирепствовал отряд Кильмяка Нурушева. Чтобы избежать многие кровопролития, Румянцев отпустил пленного старшину Салтана Мурата, послав его уговорить Кильмяка повиниться. Но Мурат присоединился к восставшим, и вскоре восьмитысячный отряд башкир внезапно напал на лагерь Румянцева, убив 180 солдат и 160 ранив.
В ноябре 1735 года повстанцы перекрыли дорогу в Оренбург большому продовольственному обозу, в итоге несколько сот солдат, не дождавшись провианта, умерли в крепости от голода.
И тогда Кирилов двинул против восставших карательные отряды. При ожесточенных схватках с регулярными войсками башкирские конники почти всегда несли поражения, десятками попадали в плен. Злостных бунтовщиков вешали, сажали на колья, до смерти засекали розгами, ссылали на каторгу. А тех, кто приходил с повинной, отпускали домой, но с условием, чтобы каждый принял присягу в верности и уплатил одну лошадь в качестве штрафа. Румянцев требовал запретить во всех селениях башкирам «носить ружья и по домам иметь; в уездах кузниц и кузнецов не иметь, магазины наполнить провиантом».
