В мае 1862 г. Налбандян вернулся в Петербург. В это время царская жандармерия арестовала эмиссара лондонской группы революционных демократов Ветошникова, у которого были изъяты письма от Герцена, Огарева, Бакунина к Налбандяну, Серно-Соловьевичу и другим. На основании этих писем 7 июля 1862 г. жандармам был отдан подписанный царем приказ об аресте Н. Г. Чернышевского, Н. С. Серно-Соловьевича и М. Налбандяна.
14 июля 1862 г. за связь с лондонской группой Налбандян был арестован в Новой Нахичевани, куда он вернулся для отчета о своей поездке в Индию. Его обвинили, в частности, в распространении работы «Земледелие как вернуй путь», так как пачка книг при контрабандной пересылке из-за границы была адресована Налбандяну (ему не могли предъявить обвинения в авторстве, поскольку работа была издана под псевдонимом Симеон Маникян). Налбандян был привезен в Петербург и заключен в Алексеевский равелин Петропавловской крепости. В заключении он провел около трех лет. В своих трудах и письмах, написанных в крепости, он, как и прежде, горячо защищал идеи демократической революции в России и национального освобождения своего народа.
Налбандян был замечательным конспиратором: даже через голову жандармов Петропавловской крепости он сумел установить связи со своими соратниками, оставшимися на воле, в частности с А. Султаншахом, и опубликовать в газете А. Свачаяна «Мегу» свою работу «Национальное бедствие», написанную в крепости.
В апреле 1865 г. Налбандян был приговорен к ссылке в город Камышин Саратовской губернии, куда был доставлен тяжело больным 19 ноября 1865 г. 31 марта 1866 г. Налбандян умер. Тело его было перевезено в Новую Нахичевань и похоронено неподалеку от города, во дворе армянской часовни Сурб-Хач, рядом с могилой его знаменитого земляка, друга Грибоедова поэта Александра Аламдаряна. Здесь же похоронен другой соотечественник Налбандяна, классик армянской литературы Рафаэл Патканян. На их могилах возвышаются строгие и вместе с тем великолепные скульптурные памятники, поставленные благодарными гражданами города. Ныне в здании часовни открыт музей Микаэла Налбандяна.
Похороны Налбандяна вылились в многолюдную народную манифестацию. Народ оплакивал выразителя своих чаяний, глашатая свободы, узника и жертву самодержавия.
Годы заключения тяжело больной Налбандян провел мужественно. Ни жестокие преследования, ни клевета злобствующих реакционеров, ни казематы Петропавловской крепости, ни ссылка, ни тяжелая болезнь не сломили его железной воли. Он до конца оставался верным знамени революционной демократии и пронес его незапятнанным через всю свою жизнь.
