Затем по делу брата Виллема Монса, фаворита Екатерины I, (1724 год) мать Лопухиной Матрену по приказу Петра I выпороли кнутом и сослали в Тобольск. При вступлении на престол Петра II, потомка Евдокии Лопухиной, участь семьи стала более благоприятной. Сенатским указом от 21 июля 1727 года их вернули из ссылки в Петербург. Император допустил Лопухиных ко двору и возвел Степана Васильевича в звание камергера. При следующих правителях, к которым Лопухина склонялась ещё со времен своей мекленбургской поездки, ей и мужу удалось занять относительно видное место. Лопухин получает должность кригскомиссара по морской части (указ Сената 11 сентября 1740 года) в ранге вице-адмирала и с правом присутствования в Адмиралтейств-коллегии (указ 2 октября 1740 года). 8-го апреля 1741 года ей дарят имение: отписную Глумовскую волость в Суздальском уезде, её мужа производят в генерал-поручики.
При вступлении на престол Елизавета отправила любовника Лопухиной гофмаршала Рейнгольда фон Левенвольде в ссылку. Чету Лопухиных также арестовали, но вскоре отпустили. Они потеряли свои имения и должности.
В 1743 году в результате доноса и политической интриги семью арестовали снова и обвинили в участии в заговоре «Ботта-Лопухиных», допрашивали и пытали. Вместе с Лопухиными пострадала и подруга Натальи Фёдоровны – графиня Анна Бестужева. Окончательное решение гласило, что Степан, Наталья и Иван Лопухины, «по доброжелательству к принцессе Анне и по дружбе с бывшим обер-маршалом Левенвольдом, составили… замысел…». Приговор гласил: вырвать языки и колесовать, но по царской милости его смягчили на следующее: бить кнутом; вырвать языки, сослать в Сибирь, все имущество конфисковать. Ее дочерей, Настасью, Анну и Прасковью сослали в отдаленные деревни.
В Сибири, в городе Селенгинске, Лопухина пробыла 20 лет, вернулась в Петербург только после кончины Елизаветы Петровны с воцарением Петра III, похоронив мужа и сына. Скончалась в царствование Екатерины II на 64-м году жизни 11 марта 1763 года и похоронена в Спасо-Андрониковом монастыре в Москве. Ее дочь Анна пережила мать на три года. Дочь Настасья вышла замуж за графа Головина, дочь Прасковья – за князя И. А. Голицына.
Графиня Анна Гавриловна Бестужева-Рюмина (урождённая Головкина, в первом браке – графиня Ягужинская; ум. 1751 год, Якутск) – дочь петровского канцлера Головкина, статс-дама Екатерины I, одна из центральных фигур заговора «Ботта-Лопухиных».
