О диагнозе смертельной болезни Петра существует несколько версий. Французский посол в России Кампредон сообщал в Париж: царь "призвал к себе одного итальянского доктора, приятеля моего (доктора Азарити), с которым пожелал посоветоваться наедине". Далее Кампредон писал, что со слов Азарити, - "Задержание мочи является следствием застарелой венерической болезни, от которой в мочевом канале образовалось несколько небольших язв".
Лечившие Петра врачи-немцы, братья Блюментросты, были против хирургического вмешательства, а когда хирург-англичанин Горн операцию все же провел, то было уже поздно и у Петра вскоре начался "антонов огонь", как в то время на Руси называли гангрену. Последовали судороги, сменявшиеся бредом и глубокими обмороками. Последние десять суток, если больной и приходил в сознание, то страшно кричал, ибо мучения его были ужасными.
В краткие минуты облегчения, Петр готовился к смерти и за последнюю неделю трижды причащался. Он велел выпустить из тюрьмы всех должников и покрыть их долги из своих сумм, приказал выпустить всех заключенных, кроме убийц и государственных преступников, и просил служить молебны о нем во всех церквах, не исключая и иноверческих храмов.
Екатерина сидела у его постели, не покидая умирающего ни на минуту. Петр умер 28 января 1725 года в начале шестого утра. Екатерина сама закрыла ему рот и глаза, и, сделав это, вышла из маленькой комнатки-кабинета, или "конторки", как ее называли, в соседний зал, где ее ждали, чтобы провозгласить преемницей Петра.
Относительно диагноза последней болезни Петра мнения расходятся. Автор фундаментального труда "История медицины в России" В. Рихтер считал, что Петр умер из-за воспаления, вызванного задержанием мочи, не говоря о том, что было причиной воспаления. Другой видный историк медицины Н. Куприянов полагал, что смерть Петра наступила от воспаления мочевого пузыря, перешедшего в гангрену, и от задержания урины. И, наконец, небезынтересно и заключение сделанное в 1970 году группой московских венерологов, изучавших все сохранившиеся документальные свидетельства о болезни и смерти Петра. Профессора Н. С. Смелов, А. А. Студницын, доктор медицинских наук Т. В. Васильева и кандидат медицинских наук О. И. Никонова пришли к заключению, что Петр "по-видимому страдал злокачественным заболеванием предстательной железы или мочевого пузыря, или мочекаменной болезнью", что и оказалось причиной его смерти.
