С началом войны ружья-пулемёты, помимо кавалерии и пехоты, понадобились «для вооружения воздухоплавательных аппаратов и речных броневых отрядов». Бои в воздухе подтвердили полезность установки «Мадсенов» на лёгкие одноместные и двухместные самолёты – при сравнительно небольших массе и длине они к тому же допускали перезаряжание одной рукой. 17 января 1915 г. Воздухоплавательный Отдел Главного Военно-технического управления писал в ГАУ: «Для вооружения аэропланов необходимо спешно получить около 400 ружей-пулемётов. Из испытанных пулемётов оказались пригодными для этой цели ружья-пулемёты Люиса и относительно пригодными ружья-пулемёты Мадсена».
«Мадсены» (в документах иногда именовались «мацонами») ставили, например, на «Фарман», на «Моран-Ж». Так, в сентябре 1916 г. лётчик Петренко и наблюдатель Кузьмин на «Фармане»-XXII» одержали победу над германским «Альбатросом» с помощью «Мадсена».
С началом мировой войны «мадсены» поставили и на вооружение отряда воздушных кораблей «Илья Муромец», где их использовали практически всю войну. На самолётах «Илья Муромец» серии Б на открытой площадке в центроплане ставились шворневые поворотные установки для «Мадсена», серии В – установки для «Льюиса» (или «Виккерса») и «Мадсена». Именно с «Мадсеном» самолёт «Илья Муромец Киевский» впервые вступил в воздушный бой 19 июля 1915 г. Гвардии штабс-капитан
С.Н. Никольский описывал бой «Ильи Муромца» №2 в марте 1916 г. над Галицией: «25 марта при полёте к Монастержиско корабль был атакован тремя «фокерами»… Первый «Фокер», нырнувший под корабль, получает в упор обойму из «Мадсена», пущенную Ушаковым, и падает. В это время второй ранит Ушакова и штабс-капитана Фёдорова… Верхний пулемёт заел. Остаётся «Льюис» у Павлика, да Фёдоров, сбросив бомбы в деревню Барыш, стреляет из «Маузера»…Но и «фокеры» уже нерешительны. Павлик подбивает второго. Он садится в поле и разбивается. Третий ходит вне выстрелов и, наконец, отстаёт окончательно».
«Илья Муромец» серии Е-1 нёс до восьми пулемётов, из них – три «Мадсена». Специально для «авиационных» ружей-пулемётов Петроградский патронный завод выпускал патроны с зажигательными пулями «с углублённым капсюлем для стрельбы по твёрдым оболочкам». Пуля весила 11 г, вмещала три грамма зажигательного состава (бертолетова соль, тетрил, алюминиевая крошка), имела начальную скорость 747 м/с и предназначалась для стрельбы по «цеппелинам» и по бензобакам аэропланов. «Мадсены» пытались установить также на дирижабли.
