Восточная дорога между Италией и северной империей, проходящая через Монт Ченис и Ронеталь, была потеряна из-за постоянной борьбы дворянских родов тех мест. Прованс уже с 1246 года принадлежал младшему сыну Людовика VIII Карлу Анжуйскому, который позднее стал победителем последнего Штауфена.
Сложно сказать, чего ожидал Конрад, тщательно следуя фатальной традиции своего дома перекладывать основные силы управления на южную часть империи, особенно в ситуации отлученного от церкви и, в сущности, будучи противником правящего de facto на Сицилии короля Манфреда. Весной 1252 года на корабле он переправился с побережья Триеста в разоренную после мятежа Апулию, однако в проблемах Сицилии несчастный наследник трона понимал еще меньше, чем в германских. Настоящая же проверка сил еще только предстояла, так как ничто не могло заставить Папу снять отлучение, а наместник Манфред хотя и не готовил еще заговор, но и не выказывал особого желания уступать свои с трудом добытые владения законному наследнику. Тем временем Конрад (называвший себя королем Сицилии Конрадом I) 21 мая 1254 года в возрасте 26 лет умер в лагере при Лавелло от коварного климата нижней Италии. Его хотели похоронить в Мессине, но еще перед церковным освящением в церковь попала молния, и труп сгорел, как будто бы проклятого настигла кара Божья.
Изустная папская пропаганда распространила, будто бы Манфред отравил сводного брата, как раньше приписывала Конраду вину за смерть его младшего сводного брата, 15-летнего Генриха (умершего в январе 1254 года). Среди сыновей и внуков Фридриха II смерть за несколько лет собрала богатый урожай. Когда изгнанный в 1256 году из Тосканы Фридрих Антиохийский умер, сражаясь за свою прежнюю резиденцию в Фоггиа, занятую папской партией, из сыновей Фридриха в живых кроме плененного в Болонье Энцио остался только Манфред, преследующий на Сицилии свои интересы с невиданной жестокостью и коварством. В 1258 году, нарушив право наследования своего племянника Конрадина, он присвоил себе сицилийский трон, и после этого утвердил во всей стране подчеркнуто антигерманскую политику правления, а затем еще раз вернул былую роскошь императорского двора Сицилии. Поэты, певцы и ученые получали дружеский прием при дворе мецената, который сам был весьма одарен музами. Все это в глазах Папы Урбана IV означало непосредственную опасность полного обновления штауфенского императорского дома. Поэтому в 1263 году он пожаловал Сицилию в лен Карлу Анжуйскому, и в борьбе с хорошо вооруженными французами в 1266 году Манфред потерял корону и жизнь.
